腎綜合征出血熱

梁小潔,嚴延生,張智芳,王曉歡,林志龍

腎綜合征出血熱(Hemorrhagic fever with renal syndrome,HFRS)在我國也稱為流行性出血熱，是一種典型的人獸共患病。該病由人感染漢坦病毒(Hantavirus, HV)導致發生2種嚴重的疾病：HFRS和漢坦病毒心肺綜合征(Hantavirus cardiopulmonary syndrome, HCPS)。HCPS主要流行于美洲大陸，其病死率可達35%～40%，我國尚未發現該病。HFRS則長期在亞歐大陸流行, 我國流行最為嚴重，全球90% 的HFRS病例是由我國報告。HFRS在中國大陸流行范圍廣，除了新疆和青海兩省(自治區)未發生本病外，其他29個省(市、自治區)都存在疫情，目前病死率約為1%。

HV可由不同鼠類攜帶，儲存宿主有地域之分；其所引發的HFRS以發熱、出血、急性腎損害及內環境紊亂為主要臨床特點。該病流行廣泛、病情復雜、臨床表現多樣、漏診率及誤診率高、危害嚴重，是我國重點防控的乙類傳染病之一。

1 病原學特征

1.1病原確定 本病在我國公元960年時就有記載。1913年俄羅斯Vladivostok醫院有明確紀錄[1]。1930—1940年，約有10 000名日本兵在偽滿洲國及數百名前蘇聯士兵在遠東感染了本病。因此，日本人于1930年代、前蘇聯人約于1945年分別開始研究本病。用病人尿液及血液標本經靜脈及肌肉內注射感染“志愿者”，雖然感染的志愿者得病，但都沒有分離到病原。1952年朝鮮戰爭中，聯合國軍約有3 000名軍人感染本病，因此，美國稱朝鮮為該病的傳播中心。1976年韓國學者李稿汪從疫區捕捉的黑線姬鼠(Apodemusagrarius)的肺及腎組織用恢復期病人血清經特異性間接免疫熒光試驗(indirect immunofluorescence assay, IFA)檢出抗原，且把檢出的抗原稱之為朝鮮型抗原，因此首先確定黑線姬鼠可能攜帶HV。1978年French等[2-3]用人肺癌細胞株A546分離出以韓國漢坦河命名的該病病原體HV。用HV為抗原進行實驗室診斷，證實了HFRS是引起以腎出血熱為主的病癥，流行范圍包括朝鮮、中國、日本、前蘇聯和歐洲的斯堪的納維亞地區。1984年，世界衛生組織(WHO)在日本東京召開HFRS專項研究工作會議，由此確定了腎綜合征出血熱病毒屬(1994年我國原衛生部才下發通知，把原先在我國稱呼的流行性出血熱改稱為HFRS)，根據HV病毒的形態學、基因結構和核苷酸序列，特別是漢坦病毒基因片段末端的保守序列，將漢坦病毒歸于布尼亞病毒科(Bunyaviridae)，并成為該科一個獨立的新屬——漢坦病毒屬。期間，確定了由不同儲存宿主攜帶的6個血清型(種)的HV。HV的儲存宿主多數為嚙齒動物，也包括食蟲類的鼩鼱和鼴鼠。其中褐家鼠(Rattusnorvegicus)呈全球分布，由于該鼠分布廣并易感染HV，因此亞歐報告的HFRS也多。截止至2018年為止，國際節肢病毒分類委員會(International Catalogue of Arboviruses，ICA)把從2012年以來由翼手目蝙蝠分離的3株漢坦病毒歸于該屬，使該屬的種增至41種[4-5]。

1.2自然疫源性 HV有相對嚴格的宿主動物特異性，其所引起的HFRS也具有明顯的自然疫源性。

宿主動物的種群構成決定了疫源地和疫區的類型，其次地理區域的不同，對于傳染源的分布有影響，氣候(季節)也影響本病的傳播。我國與前蘇聯及朝鮮接壤的東北地區是HFRS的疫源地，報告的疫情多；由東北向中部和東南方向傳播，西部地區基本上未見疫情報告。

在疾病流行地區的野外數量多且帶病毒率高的野鼠是黑線姬鼠，黃毛鼠、大倉鼠和黑線倉鼠；居民區數量多且帶病毒率高的家鼠是褐家鼠，小家鼠和黃胸鼠。此外，林區的大林姬鼠也可成為HFRS的傳染源。目前在我國至少已發現73 種脊椎動物能自然感染HV，其中哺乳類61種、鳥類8種、爬行類2種、兩棲類2種[6]。并證實我國的病毒分離株有7種血清型[7]。

傳染源不同，其所產生的病癥也不一樣。嚴重型的HFRS主要由漢灘病毒[8](Hantann virus, HTNV，也稱為HFRSⅠ型病毒)引起，相對而言，由首爾病毒[9](Seoul virus, SEOV，也稱為HFRSⅡ型病毒)引起的HFRS癥狀較輕；普馬拉病毒[10-11](Puumala virus, PUUV)也引起HFRS，臨床癥狀更輕，常被稱為流行性腎病[12-13]，但多見于中歐國家[14]。辛諾病毒(Sin Nombre virus, SNV)和安第斯病毒(Andes virus, ANDV)主要是引起HCPS的病原，SNV常見于北美洲，ANDV則主要見于南美地區，其儲存宿主為鹿鼠，這種鼠在美洲大陸以外不多見[15]，在我國尚未發現該鼠類，也沒有相關病毒的分離報道。

1.3病毒的構成及分子功能 HV屬于布尼亞病毒科(Bunyaviridae)漢坦病毒屬。病毒粒子呈園形或橢圓形，直徑約為75～210 nm，平均為122 nm。有雙層脂質包膜(envelope，E)，E表面有病毒糖蛋白組成的突起，內有疏松的帶有粗顆粒的絲狀內含物，由病毒的核蛋白(nucleoprotein，NP)、RNA聚合酶(RNA polymerase)和核衣殼(nucleocapsid，N)組成。HV感染的細胞內可見到為數較多、形態不一的包涵體，其主要成分為 NP[16]。

HV是分節段的單股負鏈RNA病毒，其基因組含有L(大)、M(中)、S(小)3個片段。L段由6 300～6 500個堿基組成，含有1個開放閱讀框(ORF),編碼1個接近250 kDa的蛋白，該蛋白是病毒特異的RNA依賴的RNA聚合酶。M片段由3 600個堿基組成，只編碼1個讀碼框，表達Gn和Gc糖蛋白，可產生中和抗體，在不同型別間變化較大，是病毒結合機體細胞表面受體-整合素(integrin)，常作為HV基因型分型標準。S片段長1 600～2 000堿基，相對保守，編碼約50 kDa的核衣殼蛋白，可刺激機體產生很強的體液和細胞免疫反應[16]，因此S蛋白可作為抗原用作血清學診斷。我國國家食品藥品監督管理總局(CFDA)在2008年就批準上市了以S蛋白為抗原，可同時檢測HV特異性IgM和IgG抗體的試劑盒。

1.4病毒的理化特征 與其他有包膜的病毒類似，HV對熱和含氯消毒劑都很敏感。60 ℃加熱30 min可滅活病毒，含有效氯0.05%～0.2%的消毒劑均可有效滅活HV，HV也不耐紫外線照射，有機溶劑也很容易殺滅HV。

2 流行過程

2.1流行概況 全球90%以上HFRS病例由我國發現并報告[17]。因此，我國HFRS的流行概況具有代表性。

我國從1950年開始報告本病，1970年開始常規監測本病的流行情況，當年報告3 295例，1986年增加到的115 804 例[6]。20 世紀90年代我國HFRS的年報告發病數曾穩定在40 000～60 000例[17]。此后血清學監測發現全國除青海與新疆兩省區(自治區)外(青海在2005年有2例報告，但無法明確是輸入性病例還是本地病例)，其他各省(直轄市、自治區)均存在HFRS疫源地，均有病例報告。自本世紀初以來，HFRS疫情報告逐年下降，2000年報告37 814例；而到2007年，全國僅報告11 248例，下降70%[7]。此外，由HV引起的HFRS疾病在上世紀已明確區分，由黑線姬鼠攜帶的HTNV傳播引起野鼠型HFRS，褐家鼠攜帶的SEOV傳播只引起家鼠型HFRS。1981年，我國制定了關于該病的綜合防治策略，隨著各項防治措施的落實及經濟社會的發展，到本世紀初，這兩類病產生的疫區已不再明確，在大多數疫區，野鼠型HFRS與家鼠型HFRS多已混合成為混合型疫區。

Zhang等[18]報告了2006-2012年我國77 558 例HFRS的分布情況，其中，84.16%聚集在9個省(黑龍江、陜西、山東、遼寧、吉林、浙江、湖南、湖北和江西)；死亡例數為866例，年平均發病率為0.83例/100 000人，病死率為1.13%。

2008年以來，我國擴大免疫預防(EPI)病種，將HFRS也列入EPI范圍[19]，以滅活純化的含HTNV和SEOV雙價抗原研制為雙價疫苗，對16～60年齡組人群進行免疫接種。當年在7個HFRS高流行省份(黑龍江、遼寧、吉林、山東、河北、陜西及浙江)試行，2009年再將HFRS疫情較為嚴重的10個省(湖南、江西、內蒙、江蘇、湖北、河南、安徽、廣東、四川和福建)也列為免費疫苗接種省，這17個省的疫情報告數占全國報告數的85%以上；其他需要疫苗接種的省份需報告流行縣(區)及接種數，以便分配與調撥。由于疫苗預防接種有效，其次我國經濟社會發展速度很快，住宿及周圍環境的改善，大大減少了我國HFRS疫情的發生，從2016年至2018年，我國每年約報告11 000 例HFRS 病例[20]。

2.2宿主及傳染源 鼠類是傳播HFRS的主要儲存宿主又是傳染源。在野鼠型疫區，主要傳染源為黑線姬鼠，家鼠型疫區主要傳染源為褐家鼠，混合型疫區傳染源則由兩者混合而成[16]，多數情況下，以攜帶HV的褐家鼠為主。感染病毒的宿主動物本身一般不發病，但可終身攜帶HV，可感染相同的野鼠、家鼠類和人類。

雖然有報道稱鼠表寄生物螨類在維持疫源地存在方面有作用，并曾有報道觀察到螨類卵中有HV形成的包含體，但螨類是否具有這一功能有待確定。

2.3傳播途徑及易感人群 途徑一，人類吸入由攜帶HV的鼠尿及糞便風干后形成的氣溶膠而被感染。疫情報告分析：感染者多為男性農民，早期多數因從事農活、森林砍伐等勞作，這些工作需要成年男性參加。自上世紀末開始，隨著我國經濟社會的發展，相當一部分農村青壯年人群參與社會發展建設，如水利工程、開采礦山、建設樓堂館所、高速公路、鐵路建設等，這些場所多數為山地和荒地，以這些場所為工地，民工攜帶飲料瓶和廢棄的食物罐多，褐家鼠也多，人類與鼠類接觸的頻率高，報病也就多，因此通過該傳播是感染HV的最主要方式。農村收拾堆放的柴草堆、城市女性整理通風不暢的雜物間引起感染，也主要由這種途徑傳播發生。途徑二，鼠類叮咬食物，而人類誤食叮咬后的食物而受感染，這種感染方式正式報告不多見，有分析認為感染鼠口腔的唾液有很強感染性，因此這個途徑肯定存在。途徑三，病毒可能從結膜和破損皮膚進入機體而感染。途徑二、三感染的概率都較低。除上述主要途徑相同外，近來研究認為家養貓、狗、豬和兔等有發現感染情況，應作為一種傳播途徑考慮；垂直傳播也可作為一種傳播途徑，可能在HFRS病毒自然生存及在保持自然疫源地存在方面具有一定的重要意義。

對于人群感染性而言，1997-2003年全國報告的265 691例HFRS病例的統計分析表明， 91.2%為15～64年齡組，14歲以下占4.2%，65歲以上約占4.5%；其中70.63%是男性[7]。以上數據表明少年易感。隨著接種和社會經濟的發展，60歲以上老年人也多見疫情報告，可見人群普遍易感。

HFRS未見人傳人感染的方式，人感染人的傳播只發生在美洲HCPS型感染[21-22]。

2.4傳播的時空關系 本病是典型的鼠型傳染病，所以大部分疫情仍發生在農村地區，但大中城市也有少數病例報告，這種情況多為城市擴張遺留的城中村發生的，也和居民整理底層的雜物間有關。經過全國各監測點30多年對宿主動物的監測與不間斷的全國地理流行病學研究發現，29個省(直轄市、自治區)均存在HV的宿主動物, 并經血清學檢測證實均存在HFRS的疫源地。大部分省(直轄市、自治區)的疫源地除個別疫區外可能還保存有野鼠型和家鼠型疫區，但隨著社會經濟的發展，農村地區居住環境的改善和大量青壯年的出走使大多數野鼠型和家鼠型疫區成為復合型疫區。相對而言，北方諸省本病流行比南方流行更嚴重；一般多以散發出現，全年均可見流行，但每年的春季和秋冬季相關流行報告比較明顯[14]。

3 HFRS的病理機制

HV屬的血清型(種)較多，引起的疾病有的嚴重、有的輕或以無癥狀感染存在。與人類感染相比，動物一般表現為無癥狀感染，因此鼠類在其一生中可持續不斷地感染人及其他動物，但由于缺乏動物模型，其病理機制尚無法明確認識。

在人的感染過程中，HV的Gn和Gc與人靶細胞膜表面受體β整合素相互作用后[23]，HV感染進入機體。盡管在其他臟器中HV的抗原也可以檢出，但HV的感染主要引起腎臟的癥狀，如血管內皮細胞和巨噬細胞與感染造成的病理變化有關[24-25]，感染后血管的通透性增加而引起急性毛細血管通透導致血小板減少癥發生。

HV在血管內皮細胞緩慢復制而不引起急性細胞病變，因此其所產生的病毒血癥也就不像其他病毒那樣產生的溶血性病毒血癥那么明顯。在復制后，由樹突狀細胞把HV通過淋巴液傳輸至淋巴結中再復制，激活了巨噬細胞和CD8 T淋巴細胞，因此產生了抗病毒的細胞免疫，產生了炎癥因子和趨化因子；另一方面，血清中白細胞介素-10、γ干擾素和α腫瘤壞死因子含量也隨著升高，這就造成了CD4和CD8細胞倒置的免疫低下的后果[26-27]，延長了整個疾病的過程。

4 實驗診斷及治療

4.1實驗診斷 腎綜合征出血熱的診斷應該根據臨床、流行病學史及實驗室檢測綜合考慮。患者出現發熱、頭疼、背疼、腹痛癥狀，實驗室血檢發現白細胞及血細胞減少癥并肌酐升高，尿檢出現蛋白尿、血尿的結果應引起臨床醫生的注意，特別在早期癥狀及輕癥時，本病常表現為非特異癥狀[28]。

實驗室檢測急性腎綜合征出血熱依據檢測到特異性IgM抗體，上世紀80～90年代各省衛生防疫站(現疾病預防控制中心)和專業實驗室用IFA檢測，這種檢測的結果需要有經驗的專家判定；使用間接ELISA較為普遍，但該法不如用捕獲IgM抗體的ELISA特異[29-30]。

實驗室檢測也使用RT-PCR和實時熒光定量PCR(qRT-PCR)來檢測HV定性。HV感染造成的病毒血癥差異大，急性期一般可檢出HV核酸，重癥感染情況下比輕癥感染易于檢出HV核酸。

4.2治療 HFRS潛伏期一般為1～2周，從臨床上將HFRS分為發熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期，但此分類一般不明顯，往往低血壓休克期未出現，就直接進入少尿期；此外，最初病癥往往像流感，非特異性臨床表現較多；過去，我國臨床醫師初期診斷該病時除詢問流行病學史外，主要看該病有無“三痛”(頭痛、腰痛、眼眶痛)和“三紅”(臉紅、頸紅、胸紅)[15]。

目前，美國FDA還未批準任何治療HFRS或HCPS感染的藥物。所以治療往往是支持性療法，一般建議將重癥HFRS者直接移入ICU觀察治療，但輕癥HFRS應除外。應密切關注患者體內的液體平衡狀況，防止無尿狀態威脅體內電解質平衡發生。HFRS嚴重患者常伴有腎功能不全，如體內液體丟失或肺水腫等，此時應考慮進行血透。如病癥進一步發展出現血細胞減少癥和出血，應采取緊急輸入血小板處理[31-32]。

利巴韋林(病毒唑)已被證明具有體內外抗HV的效果，并證明其抗裸鼠感染HTNV有效。國內已使用利巴韋林治療HFRS患者，一般在癥狀出現5天內治療有效[33-34]，Rusnak等[35]也證明靜注利巴韋林可縮短少尿期及腎功能不全者HFRS的療程。

5 防制對策

5.1滅鼠防鼠, 控制宿主動物密度 HFRS是一種以嚙齒類動物傳播為主的自然疫源性疾病, 滅鼠防鼠是防治HFRS的成功經驗與主要措施。愛國衛生運動在傳染病控制中發揮著重要作用，全國范圍內掀起除“四害”運動的高潮，有效降低了病媒的生物密度。在我國HFRS流行最嚴重的時期, 通過采取以滅鼠防鼠為主的綜合防治措施, 使我國HFRS疫情得到了控制。正是長期堅持滅鼠防鼠, 使HFRS疫情保持相對穩定, 沒有出現更大流行。但鼠類繁殖力強，難以有效控制和消滅鼠類，所以要緊密依靠愛國衛生運動委員會組織、指導作用，在農村要借助村委會力量，在城市要緊密依靠社區，加強滅鼠防鼠宣傳，開展鼠密度監測，科學有效地使用國家許可的化學藥物滅鼠。

5.2免疫接種 疫苗是預防傳染病的有效措施之一。我國依靠自己的力量己研制出并可供應6類滅活HFRS疫苗，單價苗有3類，分別是乳鼠腦純化Ⅰ型疫苗、沙鼠腎和地鼠腎Ⅱ型滅活疫苗；雙價滅活疫苗也有3類，Vero細胞、沙鼠腎和地鼠腎細胞培養兩型等量混合的雙價滅活疫苗[36]。這些滅活疫苗接種后經過流行病學調查及實驗室檢測發現機體能產生特異的具有預防作用的中和抗體, 還未發現免疫增強感染現象；其次，目前絕大多數疫區已轉變為混合型。因此，建議所使用的疫苗應以全程免疫三針的雙價滅活疫苗為主。

HFRS流行的模式隨著社會經濟的發展已發生變化，應考慮把疫區老人年齡組加入；同時應加強對新一代高效、短程疫苗的研制。

5.3加強監測, 明確疫情 我國自1950年始，已把HFRS作為B類(相當于傳染病法的乙類報告傳染病)報告，歷次對傳染病法的修訂，仍然把HFRS列為乙類法定報告傳染病，可見國家對HFRS流行及其疫情的重視。

HFRS的流行，與鼠密度及帶毒率有密切關系；此外HFRS的流行受自然因素與社會因素的影響密切相關，應加強監測、探索疫源地和疫區類型及其演變規律，分析疫情動態和發展趨勢。總之，應明確疫區，才能對疫情進行準確地預測預報，進一步提高防治效果，雖然幾十年的調查研究認為該病的流行存在周期性的變化，但目前年度疫情報告本病水平與2007年相近，在有疫苗可控的情況下，這種狀況只能提示有明顯的異常情況發生。

此外，應加強國境生物安全檢查，嚴防在美洲國家流行的HCPS儲存宿主流入我國。

利益沖突：無