維生素D缺乏與心血管疾病危險因素關系的研究進展*

（哈爾濱醫科大學附屬第四醫院 心內科，黑龍江 哈爾濱 150001）

維生素D在人體內的主要活性形式為25 羥維生素D[25（OH）D]，其通過分布于不同組織中的維生素D特異性受體發揮作用，該受體在血管平滑肌細胞、內皮細胞和心肌細胞中廣泛表達[1-2]。而維生素D缺乏可能通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統影響脂質代謝，促進炎癥反應并增加胰島素抵抗，進而引起細胞應激反應、血管功能異常、血壓升高和血栓形成[3-4]。目前維生素D缺乏與心血管疾病的關系仍存在爭議，其機制尚未完全得到臨床實驗的認可。

1 維生素D與心血管疾病危險因素的關系

1.1 維生素D與脂質代謝

高膽固醇血癥引起的氧化應激吸引巨噬細胞參與的炎癥反應，被認為是血管粥樣斑塊形成的基礎。橫斷面發現，血清25（OH）D水平與高密度脂蛋白呈正相關，與低密度脂蛋白、甘油三酯呈負相關[5]。來自約旦的一項研究發現，維生素D異常與體重指數、血脂異常存在顯著相關性，并且體重指數較低的患者可以維持較高的維生素D水平[6]。同樣，通過大鼠對照實驗發現缺乏維生素D的飲食降低了血清25-（OH）D水平，提示維生素D缺乏影響脂肪酸去飽和酶的活性，從而影響了脂肪酸代謝[7]。SCHWETZ 等[8]通過一項隨機對照實驗將200例高血壓合并25（OH）D＜75 nmol/L的患者隨機分配到維生素D組或安慰劑組，分別給予維生素D2 800 IU/d或安慰劑連續服用8周，結果提示補充維生素D顯著增加了總膽固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白的水平，但是否如SCHWETZ 等[8]所述是維生素D的增加影響了鈣離子的吸收，進而干擾了血脂代謝，亦或是該實驗本身的局限性，尚需更大規模的臨床實驗來驗證。

1.2 維生素D與肥胖

肥胖可導致血漿甘油三酯及膽固醇升高，同時常伴有胰島素抵抗，這些都導致動脈粥樣硬化發病率的增加。低血清25（OH）D 也常見于肥胖人群，GUO等[9]研究發現，對于伴有肥胖的糖尿病大鼠，補充維生素D能夠顯著降低空腹血糖、糖化血紅蛋白和血脂水平。YUZBASHIAN 等[10]的研究提示，在非肥胖者（BMI＜30 kg/m2）和肥胖者（BMI＞40 kg/m2）的內臟脂肪組織中，維生素D特異性受體基因的表達與血清維生素D水平和鈣的攝入量呈負相關，而維生素D特異性受體基因在肥胖者內臟組織比非肥胖者表達更高，這似乎提示較低25（OH）D水平會增加內臟組織的脂肪堆積。有一項研究提示，骨化三醇聯合氯化鈣能夠降低脂肪組織來源的人間充質干細胞的活力，并增加未分化脂肪細胞的凋亡[11]。但有數據分析顯示，補充維生素D并不能減輕體重，所以維生素D與肥胖的確切關系尚需進一步驗證[12]。

1.3 維生素D與糖尿病

維生素D可以通過增加細胞內鈣離子濃度來刺激胰島β細胞的胰島素分泌，其還能通過增加胰島素受體的表達和保持足夠的鈣離子供應來增強細胞對胰島素的敏感性。2型糖尿病患者的維生素D水平較低，一項該方面的臨床實驗[90例患有2型糖尿病合并血清25（OH）D水平＜30 ng/ml 患者]證實，每周補充50 000 IU 維生素D，連續8周，能夠顯著增加血清維生素D水平和超氧化物歧化酶活性，降低血清糖化血紅蛋白水平，并顯著增加高密度脂蛋白膽固醇水平，該實驗證實補充維生素D可以改善2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和脂質代謝[13]。然而，另一項研究認為，維生素D和維生素D特異性受體多態性均未被證實與2型糖尿病患者的代謝參數和血糖控制有 關[14]。因此，維生素D在2型糖尿病發病機制中的作用尚不完全清楚，需要進一步的系統研究。

1.4 維生素D與高血壓

高血壓可引起動脈壁受壓、內皮細胞受損及內皮下脂質沉積并刺激平滑肌細胞增生從而引起動脈粥樣硬化。維生素D可以抑制腎小球旁細胞中腎素的合成從而改善高血壓。LI 等[15]進行了動物實驗，發現維生素D特異性受體缺乏的小鼠與野生型小鼠相比，舒張壓和收縮壓顯著升高（＞20 mmHg），并且前者的腎素表達較后者升高3.5 倍，血管緊張素Ⅱ血清水平升高2.5 倍；另一項實驗也證實，補充高劑量的維生素D可以降低缺乏維生素D（＜50 nmol/L）成年人的血 壓[16]。然而，SHI 等[17]通過研究發現，維生素D可能通過增加自發性高血壓大鼠腎基底膜足細胞中Nephrin和WT1 蛋白的表達來減少蛋白尿，從而改善腎臟功能，但并無明顯的降血壓作用。最近一項基因研究也顯示，rs11191548基因突變能夠導致CYP17A1表達降低，并且該突變與較高的血清25（OH）D水平相關[18]。CYP17A1 編碼的17α-羥化酶和17，20-裂解酶是糖皮質激素合成的關鍵酶，CYP17A1水平降低可導致17α-羥化酶缺乏癥，該類患者的重要特征包括高血壓及低血鉀[19]。綜上所述，臨床實驗尚缺少足夠證據說明補充維生素D可以降低血壓[20]。

2 維生素D與心血管疾病的關系

2.1 維生素D與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病

維生素D被認為在血管內皮功能中發揮重要作用，該作用是由維生素D特異性受體和1α-羥化酶介導的[21]。有實驗表明，在肥胖人群中補充維生素D后，群體內皮功能（測量頸動脈舒張末期血流速度）雖然沒有統計學上的改善，但對其數據進行亞組分析后卻顯示，補充維生素D對糖尿病患者的內皮功能有明顯改善[22-23]。觀察性研究還表明維生素D降低與血管鈣化有關，在一項基于人群的橫斷面研究中發現，冠狀動脈鈣化與維生素D缺乏高度相關，而與傳統的心血管危險因素無關[24]。然而使用維生素D治療血管鈣化的實驗卻并未得到預期的結果，一項隨機對照研究表明，碳酸鈣加維生素D3的長期口服并未改變絕經期婦女的冠狀動脈鈣化斑塊負荷[25]。

盡管許多研究探討了維生素D缺乏與冠狀動脈疾病的關聯，但補充維生素D對冠狀動脈事件發生率影響的研究結果仍然相互矛盾。最近，一項來自英國的隊列研究評估了補充鈣及維生素D與致命性心血管事件的關聯，研究結果顯示心血管事件的發生率與補充鈣或維生素D及聯合補充均無關[26]。

2.2 維生素D與慢性充血性心力衰竭

慢性充血性心力衰竭（chronic congestive heart failure,CHF）患者維生素D水平降低，這增加了其住院率和病死率。WITTE 等[27]通過超聲心動圖觀察發現，老年CHF 患者長期補充維生素D可改善左心室射血分數，并認為每天攝入4 000 IU 維生素D是安全的；但這些患者的6 min 步行實驗結果并沒有明顯改善，同時其心臟磁共振數據在統計學中并未優于對照組[28]。另一項隨機對照實驗也提示維生素D補充劑并不能改善左心室射血分數、N 末端pro-B型利鈉肽和6分鐘步行距離[29]。CUBBON 等[30]在一項包含1 802例CHF 患者的前瞻性研究中發現，4年的平均隨訪期間，25（OH）D水平每增加2.72 倍，全因病死率降低14%，這提示低25（OH）D水平與左心室收縮功能障礙導致的慢性心力衰竭患者的病死率有關。ADENIRAN 等[31]和RUNTE 等[32]對上述現象的機制進行了研究，認為維生素D對心力衰竭的影響是經鈣離子介導的。上述研究結果表明補充維生素D未必能改善心力衰竭患者的癥狀，但卻能降低其病死率，這就為心力衰竭的治療提供了一個嶄新的途徑，然而其確切療效尚需臨床進一步觀察。

2.3 維生素D與心房顫動

一項動物心臟的離體實驗提示25（OH）D 應用于左心房可直接終止心房顫動（以下簡稱房顫）發作[33]。同樣，CHEN 等[34]發現非瓣膜性持續性房顫患者的25（OH）D水平顯著低于同年齡段的竇性心律者，低血清25（OH）D與敏感性Creactive 蛋白水平的增加相關，支持炎癥可能與房顫相關的假設。另一項研究證實，在冠狀動脈旁路移植術后對缺乏維生素D的患者進行維生素D補充能夠使術后房顫的患病率顯著降低，而這種效應在維生素D水平正常的患者中卻未被觀察到，提示補充維生素D能夠預防維生素D缺乏患者術后房顫的發生[35]。

3 總結

綜上所述，目前部分動物實驗和一些小范圍的臨床實驗證實維生素D缺乏可能影響脂肪酸的代謝，導致體重變化、胰島素抵抗及收縮壓變化，但是補充維生素D使患者獲益的結論仍不確定。有證據提示缺乏維生素D可能使內皮功能受損，并增加冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的風險，而這也仍未得到有力證實。僅有部分實驗證實補充維生素D可使伴有維生素D缺乏的心力衰竭及房顫患者獲益，然而研究人群的多樣性、基礎維生素D狀態、補充劑量、維生素D補充模式和持續時間等因素可能造成結果的相互矛盾，因此仍需大規模、多中心的隨機對照實驗來進一步研究維生素D缺乏對心血管系統疾病的影響，以及補充維生素D是否能使患者獲益。相信隨著人們對維生素D研究的深入，能夠進一步增強對心血管疾病防治的認識，也期待補充維生素D這一幾乎無副作用的療法能夠真正為心血管疾病患者帶來益處。