妊娠期甲狀腺功能減低相關機制探討

廖晗甦 龍俊青 黃飛燚 寧思婷 胡雪樺 彭晶 陳元芳 楊欽靈

（廣西壯族自治區婦幼保健院 廣西 南寧 530000）

隨著我國孕婦平均年齡的增大，妊娠期甲狀腺功能減退癥在臨床上發病率逐年升高，研究發現妊娠期甲狀腺功能減退可引起相關的不良妊娠事假，如如自然流產、胎盤早剝、胎兒宮內生長受限、貧血、早產等，甚至影響到胎兒中樞神經系統的發育，臨床對于妊娠期甲狀腺功能減低越來越重視，但目前對于其病因的研究目前并不是清楚。

很多研究表明，Notch信號通路在機體中的作用廣泛，早在胚胎時期就對各種干細胞的分化、神經系統細胞的發育以及器官的發育起到重要的調節作用[1]，Notch信號通路的增強或者激活，可以促進細胞的增殖，而Notch的抑制則可以使細胞表現在增殖速度減慢，甚至凋亡[2]。本研究主要通過檢測妊娠期孕婦血清中Notch-1、Jagged-1相關蛋白含量，探討其可能的機制。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1－12月就診于我院產科門診或產科病房孕婦50例，孕周（24～36）周，妊娠次數1～3次不等，孕婦年齡20～37歲。在妊娠后期(16～20 周)采集靜脈血檢測血清促甲狀腺激素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）水平，根據檢測結果診斷為甲狀腺功能減低孕婦25例，納入觀察組；甲狀腺功能正常25例，納入對照組。所有孕婦簽署的知情同意之后，在妊娠后期(24～36周)空腹抽取靜脈血5ml，使用西門子全自動化學發光免疫分析儀，采用化學發光法測定血清TSH、FT4水平。

1.2 診斷標準

本研究采用 201l 年美國甲狀腺學會《妊娠及產后甲狀腺疾病診治指南》及《中國甲狀腺疾病診治指南》的推薦標準，臨床表現及既往病史表現為：容易疲勞、乏力怕冷、皮膚干燥、心動過緩、毛發稀疏等；血清學免疫發光法檢測促甲狀腺素TSH大于2.5mU/L（正常范圍0.2mU/L～2.5mU/L），血清游離甲狀腺素FT4在正常水平（7.5～21.1Pmol/L），診斷為亞臨床型甲狀腺功能減低；或低于7.5Pmol/L，診斷為臨床甲狀腺功能減低。

1.3 檢測指標

孕婦于清晨空腹采集肘窩靜脈血，免疫發光法檢測血清中TSH、FT4含量；用Notch-1、Jagged-1蛋白ELISA試劑盒（TAKARA公司）方法檢測血清中Notch-1和Jagged-1蛋白含量，根據產品說明書繪制標準曲線方程后計算得出相應結果；

1.4 統計學方法

采用SPSS16.0統計學軟件，用二項二元Logistic回歸分析比較兩組患者的血清Notch-1、Jagged-1水平及其余基礎指標水平與妊娠結局的關系。

2.結果

觀察組孕婦Notch-1蛋白及RNA均比對照組降低觀察組孕婦血清TSH含量與對照組相比明顯升高，且FT4含量與對照組相比明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；在孕婦血清Notch-1蛋白檢測結果中顯示，觀察組孕婦血清中Notch-1蛋白為（128.75±18.97）Pg/ml，顯著低于對照組（225.62±24.63）Pg/ml，差異有統計學意義（P＜0.05）；同時在RT-PCR檢測Notch-1 RNA含量結果中發現，觀察組孕婦血清中Notch-1 RNA含量比對照組明顯降低[（3.15±0.62）VS（1.28±0.52）]，且差異有統計學意義（P＜0.05），見表。

表 對照組、觀察組孕婦血清各項指標比較（±s）

表 對照組、觀察組孕婦血清各項指標比較（±s）

項目/組別 對照組 觀察組 t P TSH（mU/L） 1.89±0.98 5.64±1.23 15.45 ＜0.01 FT4（Pmol/L） 18.73±4.56 13.57±8.72 3.4 ＜0.01 Notch-1 RNA（2-△△CT） 3.15±0.62 1.28±0.52 14.98 ＜0.01 Notch-1蛋白（Pg/ml） 225.62±24.63 128.75±18.97 20.19 ＜0.01

3.討論

Notch基因是由Thomas Hunt Morgan在1971年首次發現，其一共存在Notch-1、2、3、4四種受體。其中Notch-1的作用較為明顯，也是近些年來學者們的研究熱點所在。Notch信號通路屬于一條比較保守的信號通路，在細胞的增殖、分化以及凋亡中發揮著不容忽視的作用[3]。很多研究表明，Notch信號通路在機體中的作用廣泛，早在胚胎時期就對各種干細胞的分化、神經系統細胞的發育以及器官的發育起到重要的調節作用[4]，Notch信號通路的增強或者激活，可以促進細胞的增殖，而Notch的抑制則可以使細胞表現在增殖速度減慢，甚至凋亡[5]。

本研究中妊娠期孕婦血清中Notch-1蛋白水平及其受體水平均低于對照組，說明妊娠期甲減的機制是跟Notch-1信號通路的活躍性降低有關。Notch信號通路受體蛋白的配體，同為Ⅰ型跨膜蛋白，脊椎動物中的Notch配體主要分為Delta-1和Jagged/serrate兩種，目前發現人類的Notch信號通路配體主要有Dll1、3、4和Jagged1、2。有研究證實，Jagged1在人體中各種關鍵細胞，如骨髓減重質干細胞、造血干細胞、T、B淋巴細胞等均有表達，并且可以誘導淋巴細胞、胸腺細胞的分化，在機體各項機能的調解中起到重要作用[5]。

本研究提示我們下一步可針對Notch-1信號通路進行進一步研究，為防止妊娠期甲狀腺功能減低提供新的思路。