同型半胱氨酸水平對急性缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測價值

湯香 劉三姣 章璐璐 方琪 蔡秀英（通訊作者）

（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 江蘇 蘇州 215006 ）

急性缺血性腦卒中（acute cerebral infarction，ACI）是臨床上常見的一種腦血管疾病。卒中后認(rèn)知功能障礙（Poststroke cognitive imPairment，PSCI）是嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時間的重要因素[1]。目前尚無明確的PSCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)，除了以臨床癥狀和認(rèn)知心理評估為依據(jù)外，尚缺乏有效的生化和影像等輔助診斷指標(biāo)。PSCI的規(guī)范化管理，強(qiáng)調(diào)早期篩查評估，以防止認(rèn)知損害進(jìn)展為癡呆。研究發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）與ACI的發(fā)生及PSCI相關(guān)[2，3]。本文擬通過檢測ACI患者血清Hcy水平，探討其與認(rèn)知功能障礙的關(guān)系，為急性腦梗死后認(rèn)知功能障礙預(yù)測及早期輔助診斷提供依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年9月－2019年2月我院神經(jīng)內(nèi)科住院治療的ACI患者111例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合ACI 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（2）發(fā)病時間＜72小時，且接受規(guī)范化治療；（3）無精神病病史和溝通交流障礙；（4）患者或其家屬簽署知情同意書，獲醫(yī)院倫理委員會的審核批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）就診前1個月有抗感染、免疫制劑及激素等治療史；（2）原因不明、繼發(fā)性腦梗死或存在其他影響實驗指標(biāo)疾病；（3）有心、肝、腎等嚴(yán)重性疾病。

1.2 方法

1.2.1 Hcy標(biāo)本采集及測定 所有入組患者均根據(jù)發(fā)病原因、時間類型及病情嚴(yán)重程度予以規(guī)范化治療。入院后第2天清晨空腹靜脈采血，離心，即時分離血清。采用免疫散射比濁法測定血清中hcy水平。Hcy正常參考值為0～15μmol/L，高于15μmol/L定義為高Hcy血癥。一共納入111例ACI患者，按照血清Hcy水平進(jìn)行分組，其中，正常Hcy組（Normal Hcy）共66例，高HCy組（High Hcy）共45例。

1.2.2 認(rèn)知功能評估 在發(fā)病后10天采用簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（Mini Mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）對患者進(jìn)行認(rèn)知功能評價。MMSE評估認(rèn)知功能，總分30分，≥27分為正常，＜27分為認(rèn)知功能障礙，21～26分為輕度，10～20分為中度，0～9分為重度。MMSE包括定向力（時間和地點定向力各5分）、記憶力（3分）、注意力及計算力（5分）、回憶（3分）和語言能力（9分）。MoCA評估認(rèn)知功能，總分30分，≥26分為正常。MoCA包括視空間/執(zhí)行功能（5分）、命名能力（3分）、延遲回憶/記憶（5分）、語言能力（3分），抽象思維（2分），注意力（6分）以及定向力（6分）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS20和GraPhPad Prism 6對資料進(jìn)行分析。計量資料用（±s）表示，繪制受試者工作特性曲線(ROC曲線)，分析Hcy檢測的準(zhǔn)確性。P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 入組ACI人群認(rèn)知功能評分比較

按照MMSE評分，入組的111例ACI患者中，存在認(rèn)知功能障礙的患者為50例，占45.04%，見表1。

表1 入組ACI人群認(rèn)知功能評分比較

2.2 高Hcy組與正常Hcy組一般資料比較

根據(jù)Hcy水平，對ACI進(jìn)行分組，分為正常hcy組（NHcy）和高Hcy組（HHcy）。兩組性別、年齡和文化程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.3 高Hcy組與正常Hcy組MMSE和MoCA總分結(jié)果比較

正常Hcy組MMSE和MoCA總分顯著高于高Hcy組（P=0.0058，P=0.0045），見表2。

2.4 高Hcy組與正常Hcy組MMSE和MoCA各子項結(jié)果比較

MMSE評分中，與正常Hcy組相比，高Hcy組在記憶力、注意力及計算力、回憶能力和視空間這四項子項得分降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0313，P=0.0111，P=0.0052，P=0.0307），而在時間地點定向力和語言能力得分方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組人口學(xué)信息與認(rèn)知神經(jīng)心理測試評分

MoCA評分中，與正常Hcy組相比，高Hcy組在視空間/執(zhí)行功能、記憶力、語言、抽象能力、和注意力及計算力這五項子項得分降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.0245，P=0.01，P=0.0249，P=0.0038，P=0.0365），而在時間地點定向力和命名得分方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表2。

結(jié)合MMSE和MoCA子項認(rèn)知域的比較，結(jié)果提示高Hcy組的認(rèn)知損害主要表現(xiàn)在記憶力、視空間執(zhí)行功能、注意力及計算力這三個認(rèn)知域。

2.5 高Hcy組認(rèn)知功能障礙嚴(yán)重程度與血清Hcy水平的相關(guān)性分析

分析高Hcy組MMSE和MoCA總分與血清Hcy水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示Hcy水平與MMSE評分成負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r為-0.3674（P=0.0130）；Hcy水平與MoCA評分成負(fù)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r為-0.2964（P=0.0480）（圖1）。結(jié)果提示Hcy水平越高，認(rèn)知損害越重。

圖1 MMSE和MoCA評分與血清Hcy水平的相關(guān)性分析

2.6 Hcy診斷急性腦梗死后認(rèn)知功能障礙的性能評價

通過采用ROC曲線下面積（AUC）分析檢測方法用于診斷ACI后認(rèn)知功能障礙的準(zhǔn)確性，AUC為0.743。預(yù)測ACI后認(rèn)知功能障礙的最佳閾值點為18.2μmol/L，敏感性為52.9%，特異性為10.7%見圖2。

圖2 血清Hcy預(yù)測認(rèn)知功能（MMSE）的ROC曲線

3.討論

研究發(fā)現(xiàn)，卒中使患者發(fā)生癡呆的概率增加4～12倍[5-6]。我國卒中后認(rèn)知障礙總體發(fā)病率高達(dá)80.97%[7]。卒中后認(rèn)知障礙嚴(yán)重影響了卒中患者的生存質(zhì)量[6]。在本文中，納入了111例ACI患者，卒中后認(rèn)知障礙的發(fā)生率為45.04%，也進(jìn)一步證實卒中后認(rèn)知障礙在我國的高發(fā)生率。

卒中后認(rèn)知功能障礙使癡呆發(fā)生的時間提前10年[8]，因此，早期篩查、早期診斷PSCI高危人群，及時進(jìn)行干預(yù)至關(guān)重要[9]。2017年中國第一部《卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識》，指導(dǎo)卒中后認(rèn)知障礙的規(guī)范化管理，同樣強(qiáng)調(diào)早期篩查評估、防止認(rèn)知損害早期進(jìn)展為癡呆[1]。然而，目前PSCI的診斷主要參考臨床癥狀和認(rèn)知心理測評，缺乏有效的生化和影像等輔助診斷指標(biāo)。

血漿中Hcy水平反映了三種B組維生素（葉酸、維生素B12和B6）的功能狀態(tài)。血液中增加的Hcy刺激血管壁可引起動脈損傷，是大動脈粥樣硬化的獨立危險因素。高Hcy可使腦卒中的風(fēng)險增加至少2.5倍[10]。血漿高Hcy是老年人認(rèn)知下降、癡呆和阿爾茨海默病的可干預(yù)的獨立危險因素之一[2]。高Hcy血癥對認(rèn)知障礙的影響程度和對不同認(rèn)知領(lǐng)域的影響目前研究結(jié)果不一致。血管性認(rèn)知障礙主要在視空間與執(zhí)行功能、注意力、語言能力、定向力與延遲回憶這幾項認(rèn)知域相關(guān)[11]。本文發(fā)現(xiàn)在ACI患者中，高Hcy組的MMSE及MoCA總評分顯著低于正常Hcy組，提示高Hcy組整體認(rèn)知功能顯著低于正常Hcy組。進(jìn)一步認(rèn)知子項評分結(jié)果顯示：高Hcy的ACI患者在記憶力、視空間執(zhí)行功能、注意力及計算力這三個認(rèn)知領(lǐng)域功能障礙更明顯。

Hcy影響認(rèn)知功能的機(jī)制目前有多種假說，包括增加氧化應(yīng)激、降低DNA甲基化、損傷血管和增加淀粉樣蛋白的生成量等[12]。B族維生素作為簡單、平價和安全的治療方式，可能改善高Hcy帶來的認(rèn)知損傷[2，13]。因此，檢測急性腦梗死患者的Hcy水平有利于幫助預(yù)測PSCI高危人群，及時給予補(bǔ)充葉酸、維生素B12降低Hcy水平可提高患者認(rèn)知功能，降低PSCI的發(fā)生。

綜上所述，ACI患者血清Hcy水平與認(rèn)知功能密切相關(guān)。早期篩查、監(jiān)測Hcy水平對防止ACI患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙具有重要意義。本次發(fā)現(xiàn)ACI患者Hcy與認(rèn)知功能的相關(guān)性，但具體機(jī)制還需要進(jìn)一步探討，未來需進(jìn)一步探討早期補(bǔ)充葉酸和維生素B12進(jìn)行降Hcy治療對改善ACI認(rèn)知功能的有效性。