大麻二酚干預(yù)藥物成癮研究進(jìn)展

段 婷，瞿鵬飛，瞿 浩，蔣金旭，洪仕君，邢豫明，姜焰凌，宋京風(fēng)，張榮平，王 蕊

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，云南 昆明 650500;2.云南省公安廳刑偵總隊，云南 昆明 650228；3.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院暨云南省天然藥物藥理重點實驗室，云南 昆明 650500)

藥物成癮是一種以強迫性自我覓藥行為為主的慢性復(fù)發(fā)性疾病，能引起藥物濫用的物質(zhì)包括管制的麻醉藥品、管制的精神藥物和其他包括煙草、酒精和揮發(fā)性有機溶劑等，以及各種類型的毒品。藥物成癮與神經(jīng)中樞獎賞系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)結(jié)構(gòu)和功能改變、與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的神經(jīng)回路和神經(jīng)元突觸可塑性變化等方面有關(guān)[1-2]，原本正常的尋找和使用藥物的行為，逐漸被巴甫洛夫條件反射建立的與藥物相關(guān)的條件刺激，誘發(fā)為刺激反應(yīng)習(xí)慣，強迫性覓藥行為的出現(xiàn)是前額葉皮質(zhì)對藥物尋求習(xí)慣控制性抑制缺失的結(jié)果[3]。藥物成癮對患者的身心健康造成嚴(yán)重?fù)p害，同時給公共衛(wèi)生安全帶來極大的危害，包括使用不潔針具引起的艾滋病和丙型肝炎病毒感染，以及藥物誘發(fā)的精神相關(guān)疾病等[4]。因此，藥物成癮的干預(yù)在現(xiàn)代藥理學(xué)研究當(dāng)中具有重要意義。目前，針對藥物成癮的主要治療方式有抗抑郁藥療法和安慰劑等強制戒斷療法，不僅達(dá)不到預(yù)期效果且復(fù)吸率極高[5]，傳統(tǒng)治療方法局限性較大，無法達(dá)到降低患者心理渴求的效果[6]，均不是有效根治性手段。

大麻二酚(cannabidiol，CBD)，是從大麻(cannabis sativa linn)中分離得到的一種重要化合物，是具有抗驚厥、抗焦慮、抗精神病、抗炎、抗風(fēng)濕和神經(jīng)保護(hù)等多種藥理作用的活性物質(zhì)。大量研究表明，CBD沒有精神活性，在癲癇、精神病、焦慮、運動障礙控制和老年癡呆癥等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病實驗?zāi)Ｐ椭校l(fā)揮療效[7-8]，并且能通過抗炎作用以及上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子預(yù)防和減輕腦部瘧疾引起的神經(jīng)系統(tǒng)和認(rèn)知功能的損害[9]。CBD對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用主要體現(xiàn)在抑制炎性細(xì)胞因子釋放、降低氧化應(yīng)激損傷、平衡金屬離子內(nèi)穩(wěn)態(tài)和干預(yù)神經(jīng)細(xì)胞凋亡信號靶點有關(guān)[7]。CBD對人類及其他物種毒性極低，使其成為治療多種神經(jīng)或精神疾病的良好候選藥物[8]。目前CBD在臨床上主要用于治療罕見的兒童癲癇疾病(如Lennox-Gastaut和Dravet綜合征)[10]。動物研究表明，CBD可能對阿片類藥物和精神興奮劑等成癮有影響，而人類研究則初步證明CBD對大麻和煙草依賴有有益影響[11]。本文將對CBD干預(yù)藥物成癮的作用機理研究進(jìn)行綜述，期望今后在CBD對相關(guān)疾病治療方面以及新型藥物開發(fā)方面提供參考。

1 CBD通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)發(fā)揮干預(yù)藥物成癮作用

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)(endocannabinoid system，ECS)是由大麻素受體(cannabinoid receptor，CBR)、內(nèi)源性大麻素(endocannabinoids，eCBs)以及合成、運輸和降解eCBs的各種相關(guān)酶等組成的神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，參與了許多生理和病理過程。大麻素受體主要由大麻素I型受體(cannabinoid 1 receptors，CB1R)和大麻素Ⅱ型受體(cannabinoid 2 receptors，CB2R)構(gòu)成，二者均屬于G蛋白耦聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor，GPCR)。其中，CB1R主要分布于神經(jīng)獎賞系統(tǒng)的基底神經(jīng)節(jié)區(qū)、海馬CA錐體細(xì)胞層、大腦皮質(zhì)和小腦，以及外周神經(jīng)中。CB1R可能參與了成癮相關(guān)的認(rèn)知、記憶和運動控制的調(diào)節(jié)。CB2R主要分布于外周組織當(dāng)中，可能參與調(diào)節(jié)免疫抑制作用[12]。但是近年來，也有研究表明，大麻CB2R受體在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元中表達(dá)，并調(diào)節(jié)藥物引起的成癮相關(guān)行為[13]。CB2R受體激動時可有效抑制炎性因子、保護(hù)神經(jīng)元、減緩神經(jīng)退行性病變等。CB1R和CB2R可能同時參與大麻素激動劑鎮(zhèn)痛作用的過程[14]，推測可能與鎮(zhèn)痛、抑郁癥等神經(jīng)類疾病有密切關(guān)系。由于CB1R和CB2R均可能通過在中樞神經(jīng)獎賞系統(tǒng)和突觸可塑性中的作用，影響藥物尋求行為的習(xí)得、維持與復(fù)發(fā)，因此ECS成為治療藥物成癮的一個潛在目標(biāo)。

大部分大麻素類藥物通過激活中樞神經(jīng)和外周組織中的CBR發(fā)揮作用。但是早期研究認(rèn)為CBD與CB1R和CB2R的親和力低[15]，其作用常歸因于非大麻素受體系統(tǒng)機制。然而，實驗證實，CBD干預(yù)可導(dǎo)致人類CB2R激動劑CP55940的作用被拮抗，提示CBD可能對人類CB2R具有負(fù)向別構(gòu)作用[17]。還有研究表明CBD確實作為CB1R和CB2R的負(fù)向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑(negative allosteric modulator，NAM)干擾受體活性[16-17]。自體海馬神經(jīng)元是一種內(nèi)源性大麻素信號傳導(dǎo)的典型神經(jīng)元模型，CBD在該模型中被作為CB1R的候選NAMs之一進(jìn)行測試，發(fā)現(xiàn)其能通過抑制去極化誘導(dǎo)的興奮抑制和促代謝型興奮抑制這兩種以大麻素介導(dǎo)的逆行突觸可塑性形式，從而間接影響興奮性傳遞，而不影響抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B受體的信號傳導(dǎo)[16]。CB2R在中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺神經(jīng)元中雖然只是少量表達(dá)，但是也能夠調(diào)節(jié)與藥物強化等成癮相關(guān)行為中多巴胺神經(jīng)元的功能興奮性。在小鼠模型通過刺激CB2R，可降低小鼠對酒精、尼古丁及可卡因的成癮性[13]。在CBD治療乙醇濫用的研究發(fā)現(xiàn)[18]，CBD降低了乙醇引起的小鼠體溫降低和拎尾動作誘發(fā)的震顫，并且降低了乙醇的攝入量及其誘發(fā)的再次攝取行為，伏隔核的CB1R相關(guān)基因表達(dá)顯著降低，但CB2R相關(guān)基因表達(dá)則是顯著增加，推測內(nèi)源性大麻素水平的改變可能與CBD引起的神經(jīng)化學(xué)變化有關(guān)；同時，在使用CBD過程中，小鼠血液中乙醇濃度沒有發(fā)生改變，表明CBD是通過藥效學(xué)發(fā)揮干預(yù)精神活性物質(zhì)作用，展現(xiàn)其在治療酒精濫用中的潛力。

此外，瞬時受體電位陽離子通道亞族V也參與調(diào)控了ECS。其中廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的瞬時受體電位香草酸亞型-1受體(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)，在認(rèn)知、記憶和運動控制的相關(guān)腦區(qū)，與CB1R高度共表達(dá)，可能參與突觸傳遞的可塑性。正常狀態(tài)下，TRPV1與eCBs中的花生四烯乙醇胺(anandamide，AEA)可產(chǎn)生弱結(jié)合。高濃度CBD作為CB1R弱反向激動劑作用于ECS，成為TRPV1激動劑，通過抑制脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amine hydrolase，F(xiàn)AAH)改變AEA的水解；當(dāng)AEA降解酶FAAH被抑制時，AEA對TRVP1的作用效率反而增加了。另一方面，TRPV1受體對FAAH產(chǎn)生藥理或基因水平作用，增加AEA、并降低另一種內(nèi)源性大麻素2-花生四烯酰甘油(2-arachidonoyl glycerol，2-AG)在相關(guān)腦區(qū)的濃度水平[19]。突觸后元件釋放的內(nèi)源性大麻素AEA和2-AG通過激活突觸末梢CB1R抑制興奮性谷氨酸(glutamic acid，Glu)的釋放，從而對神經(jīng)元的興奮性和抑制性進(jìn)行有效調(diào)節(jié)[20]。CBD通過調(diào)節(jié)ECS改變突觸間隙單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量和神經(jīng)元突觸可塑性，影響多種與成癮相關(guān)的神經(jīng)生理過程。

CBD的NAM活性為其治療藥物成癮的作用提供了可能的機制[16]，別構(gòu)調(diào)節(jié)劑通過改變GPCR原位信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，拓展了該類受體藥理學(xué)的作用。

2 CBD通過調(diào)節(jié)μ-和δ-阿片受體發(fā)揮干預(yù)藥物成癮作用

內(nèi)源性阿片系統(tǒng)包括了β-內(nèi)啡肽、腦啡肽和強啡肽構(gòu)成的內(nèi)源性阿片受體激動劑肽家族，和被稱為μ、δ和κ的GPCR，以及非阿片受體與其內(nèi)源性配體痛敏肽。大多數(shù)阿片類藥物直接針對內(nèi)源性阿片系統(tǒng)，β-內(nèi)啡肽以及與嗎啡相似的藥物主要作用于阿片受體，天然存在的Met-和Leu-腦啡肽對δ-和μ-阿片受體具有高親和力。引起嗎啡成癮的主要原因與μ-阿片受體在脊髓以上水平產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)和欣快感有關(guān)，與呼吸興奮和焦慮有關(guān)的則是δ-阿片受體。嗎啡與μ-阿片受體結(jié)合對GABA神經(jīng)元產(chǎn)生抑制，進(jìn)而解除多巴胺(dopamine，DA) 能神經(jīng)元的抑制，促進(jìn)獎賞系統(tǒng)相關(guān)腦區(qū)DA釋放及其與DA受體的結(jié)合并產(chǎn)生欣快感[21]。而CBD能調(diào)節(jié)與阿片類藥物濫用相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而有助于減少阿片類藥物替代治療引起的副作用。CB1R與μ-阿片受體共同位于伏隔核和背側(cè)紋狀體輸出投射神經(jīng)元中，這些投射神經(jīng)元與調(diào)節(jié)獎賞效應(yīng)、目標(biāo)定向行為和與成癮有關(guān)的習(xí)慣形成相關(guān)[13,22]。有研究表明，CBD可能對μ-和δ-阿片受體結(jié)合產(chǎn)生別構(gòu)效應(yīng)。CBD對抑制紋狀體多巴胺攝取的效力也很低；它以變構(gòu)方式調(diào)節(jié)μ-和δ-阿片受體，在這樣的試驗中，放射配體從原位結(jié)合位點的解離是由高濃度的原位配體和假定的別構(gòu)配體引起的，且改變了解離速度。此外，在通過分別和激動劑3H-DAMGO和拮抗劑3H-naltrindole的動力學(xué)結(jié)合實驗中，進(jìn)一步驗證了CBD別構(gòu)調(diào)節(jié)μ-和δ-阿片受體[23]。一些動物研究結(jié)果表明，CBD減輕了阿片類藥物依賴個體的提示誘導(dǎo)和藥物渴求[11]，臨床前動物實驗研究為繼續(xù)探索CBD治療阿片類藥物依賴提供了基礎(chǔ)。

3 CBD通過調(diào)節(jié)5-羥色胺受體發(fā)揮干預(yù)藥物成癮作用

5-羥色胺1A受體(5-hydroxytryptamine 1A serotoninergic receptors，5-HT1AR)廣泛分布于伏隔核、海馬及前額葉皮質(zhì)等腦區(qū)中，這些腦區(qū)與應(yīng)激和焦慮有關(guān)，5-HT1AR參與了包括抑郁、焦慮、恐慌和強迫障礙等多種生理和病理過程。CBD已被證明是5-HT1AR激動劑，能減弱應(yīng)激反應(yīng)和強迫行為。在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)研究中，CBD在人類5-HT1AR中起激動劑的作用，這在兩種相關(guān)的方法中得到了證明。首先，CBD是已知的5-HT1AR激動劑，可增加guanosine-5’-O-(3-thio)triphosphate(GTPγS)與GPCR系統(tǒng)的結(jié)合；其次，在CBD激動5-HT1AR過程中，CBD和5-HT都能降低環(huán)磷酸腺苷濃度[24]。在大鼠顱內(nèi)自我刺激實驗研究中發(fā)現(xiàn)，CBD有抑制嗎啡獎賞促進(jìn)的效應(yīng)，這種效應(yīng)是通過激活中縫背核5-HT1AR介導(dǎo)的，提示CBD干擾了負(fù)責(zé)阿片類藥物急性增強特性表達(dá)的大腦獎勵機制，故CBD可能能用于減弱阿片類藥物的獎勵效應(yīng)[25]。這些研究提高了CBD用于治療長期使用毒品導(dǎo)致的與應(yīng)激性損傷機制有關(guān)的精神疾病的可能性，如抑郁障礙和精神分裂癥等。

4 CBD通過降低谷氨酸毒性發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用

Glu是興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在維持正常的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能方面扮演重要角色。Glu被釋放至突觸間隙，過度刺激N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)、2-amino-3-(4-butyl-3-hydroxyisoxazol-5-yl)propionic acid(AMPA)和海藻酸型(kainate-type，KA)受體，在神經(jīng)元傳遞、神經(jīng)可塑性和神經(jīng)病理異常等過程中起作用，引起神經(jīng)元死亡、代謝應(yīng)激和細(xì)胞內(nèi)鈣離子積累至毒性水平。CBD除了通過對突觸末梢CB1R的激活來抑制Glu在神經(jīng)間的傳遞[16，20]，還能降低Glu毒性使其發(fā)揮保護(hù)作用。在暴露于毒性水平Glu的大鼠皮層神經(jīng)元細(xì)胞培養(yǎng)實驗中研究了CBD的神經(jīng)保護(hù)作用，結(jié)果表明CBD及其他大麻素可以通過減少電壓門控鈣通道的鈣離子流入，從而降低Glu、NMDA、AMPA和KA受體介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，而且CBD的神經(jīng)保護(hù)作用獨立于CBR，不被CBR拮抗劑所影響。抗氧化劑可以預(yù)防Glu的毒性，在Fenton反應(yīng)體系和神經(jīng)元培養(yǎng)實驗中，CBD比抗壞血酸或α-生育酚對Glu神經(jīng)毒性的保護(hù)作用更強，表明它是有效的抗氧化劑，通過抗氧化方式降低Glu對神經(jīng)元的毒性作用[26]。

5 小結(jié)

綜上所述，CBD是一種具有多種藥理活性的外源性大麻素，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一系列病理生理變化中起到了關(guān)鍵性保護(hù)作用。而且CBD本身具有多種治療特性，如對應(yīng)激易感性和神經(jīng)毒性的保護(hù)作用，這些作用可間接輔助治療成癮障礙，有助于CBD成為治療藥物濫用的候選藥物。藥動學(xué)研究表明，親脂性的CBD通過靜脈給藥后在體內(nèi)迅速分布，容易透過血腦屏障，因此，延長了CBD在體內(nèi)的消除時間[27]。隨著新精神活性物質(zhì)種類不斷增加，治療藥物成癮也需要不斷尋找新方法，因此，需要進(jìn)一步研究來評估CBD作為干預(yù)成癮行為的藥物開發(fā)潛力。