化學原料藥CEP文件變更分級、變更類型及申報文件注意事項

陳愛英 陳峙 劉琪（陜西漢江藥業集團股份有限公司，陜西 漢中723000）

0 引言

化學原料藥是特殊的商品，出口到國外時必須獲得進口國的許可。我國是世界上化學原料藥生產及出口大國，近年來化學原料藥生產企業在歐洲藥物質量理事會（EDQM）獲得CEP（歐洲藥典適用性證書）的數量越來越多，在化學原料藥的生產質量管理過程中，不斷會發生各種各樣影響CEP 文件的變更。按照EDQM 的要求，為了更好地進行CEP 全生命周期的管理，所有涉及CEP 內容的變更均需提交。因此，對于變更分級、變更類型的申報要求逐步提高。這就要求化學原料藥的CEP 持有人必須及時獲取EDQM的變更法規，按照不斷更新的法規編寫變更文件，提交EDQM，以便維護CEP 證書的持續性和有效性，保證化學原料藥正常出口到歐盟內的國家。

1 變更分級

根據對化學原料藥成品質量造成的潛在影響，變更分為不同級別：年度通知(AN)、立即通知(IN)、微?。∕IN）、重大（MAJ）變更。該級別劃分是根據歐洲法令1234/2008關于已上市人用和獸用藥品的變更檢查分類（IA-IAIN/IB/II）進行定義的。所有未列在通知或重大變更中的變更（或者如果不符合變更的所有條件），均默認為微小變更。

2 變更類型

2.1 行政管理類變更

CEP 證書持有人名稱或地址的變更、化學原料藥起始物料、中間體、成品的生產商生產地址名稱或地址變更等。以上名稱和地址的變更只要滿足生產地址的實際場所沒有發生變更，均可按通知或者年度報告申報變更。

2.2 化學原料藥質量類變更

2.2.1 生產有關的變更

（1）用于化學原料藥成品生產工藝中起始物料、中間體的生產商變更

這里需要指出的是提議變更起始物料、中間體的生產商使用的合成路線和質量標準與已批準的一致時，可按微小變更申報EDQM。若提議變更的起始物料、中間體的生產商使用不同的合成路線或者生產條件，影響原料藥成品的質量標準時，則按重大變更申報EDQM批準。

（2）化學原料藥成品生產商的變更(包括相關的質量控制檢測場所)

這類變更不應該導致化學原料藥質量標準變更，包括中控、所有已使用物料的分析方法、制備方法（包括批量）以及詳細的合成路線與已批準的相同。引入新的微粉生產場所也屬于成品生產商的變更，原料藥成品的粒徑質量標準和對應的分析方法與已批準的包含在CEP證書中的內容相同。同時，已有微粉生產場所批準包含在CEP證書中，滿足以上條件則按微小變更申報。

（3）中間體或成品生產工藝的變更

引入回收程序；在合成步驟中增加已在批準工藝的別處使用的溶劑，增加溶劑的步驟不包括最終的純化步驟；工藝的變更導致化學原料藥新的物理級別（包括微粉）；用于化學原料藥生產使用的物料來源變更等等，不會影響化學原料藥成品的質量、安全性或控制策略。此時，可按微小變更申報。

生產工藝替換的顯著變更可能會對化學原料藥成品的雜質分布譜產生質或量的影響，包括引入“伸縮工藝”（在不隔離中間體的情況下進行多重化學轉化）或引入新技術（例如“流動化學合成”或“連續制造技術”）時，屬于生產工藝的重大變更，需做相應的質量研究后按重大變更申報。

中間體或成品生產工藝常見的變更，還有生產批量的變化，例如采用不同尺寸的設備，將批量放大或縮小。一般來講，成品或中間體批量的變化，不影響生產工藝的重現性。批量增加至原批準批量的10倍降低至原批準批量1/10，通知EDQM即可。批量增加超過原批準批量的10倍，則按微小變更申報。

（4）成品生產的中控檢測方法或限度變更，或起始物料、試劑、中間體的質量標準限度變更

增加新的中控檢測和關鍵參數限度、放寬成品生產的中控檢測限度或者起始物料、中間體、試劑的規格參數、刪除成品生產的中控檢測限度，可能會對化學原料藥成品整體質量造成顯著影響，這類變更通常歸屬于重大變更申報。除了此類變更，其他如加嚴成品生產的中控制檢測限度或生產中使用的起始物料、中間體、試劑的規格限度、新增成品生產中新的中控檢測和起始物料、中間體、試劑的限度或規格參數、刪除不重要的中控檢測或起始物料、中間體、試劑的規格參數等等，均可視為微小變更申報。

2.2.2 化學原料藥成品控制

（1）原料藥成品質量標準項目或限度的變更

刪除質量標準中對成品總體質量有顯著影響的項目、放寬已批準的成品質量標準限度，可能會對原料藥質量有顯著影響，列為重大變更申報。其他如增加檢測項目、加嚴標準限度、刪除成品不重要的質量標準項目（例如，刪除過時的項目）；根據ICH M7 原則和限度對成品中誘變雜質的質量標準限度變更、關于元素雜質RMS（風險管理摘要）的引入或修訂（非編輯變更）、增加新的質量標準項目用于CEP 證書中的新的物理級別（如微粉）的變更，屬于微小變更申報。

（2）原料藥成品檢測方法變更

變更成品的檢測方法，原則上使用變更后的檢測方法不應該改變總雜質的限度，也未檢出新的未定性的雜質。同時，根據相關指南進行了適當的驗證研究，表明更新后的檢測方法至少與以前的檢測方法等效，按檢測方法的微小變更申報。

2.2.3 容器密閉系統

（1）成品內包裝成分的變更

提議變更的包裝材料在相關特性上必須至少與批準的包裝材料對等。根據ICH指南的條件進行相關的穩定性試驗，對至少兩個中試批量的工業批次進行了相關的穩定性試驗項目評估，在實施時至少有三個月滿意的穩定性數據。（注：如果提議變更的包裝比現有包裝阻隔能力更好，則不需要三個月穩定性數據）。此類變更通知EDQM。

（2）成品內包裝的質量標準項目或限度的變更

此類變更的條件不是因為包裝材料生產過程中的意外事件導致，也不是國為原料藥成品存貯期間的意外導致。若檢測方法保持相同，或對檢測方法有微小變更，按年度報告申報。

2.2.4 化學原料藥的穩定性

化學原料藥成品復檢期或存貯條件的變更，包括縮短或者延長復檢期，變更原因不是生產過程的意外事件。延長復檢期按微小變更申報，其他情形通知EDQM。

3 變更申報文件及注意事項

對于所有的變更，提交文件應當包含CTD模塊1&3：模塊1，應包括以下：

（1）封面函；

（2）填寫完整的申請表格：說明是申請變更并且標明變更的類型、所有涉及變更的部分、每個變更的描述以及變更適當的理由和說明變更合理性的支持性信息等。

模塊3，必須用對比表形式列出已批準文檔和申請文檔之間的差異。所有變更應在“申請文檔”相關欄中明確標識。對于通知性變更，必須說明滿足通知條件的理由。對于模塊3，需要以下信息：

（1）受變更影響的完整的更新部分；

（2）所有需要批數據的情況：應是最近18個月內的批次，滿足當前歐洲藥典各論的質量標準，以及與CEP附加要求相關的質量標準；

（3）需要說明生產場所、生產日期、生產批量，定量性結果應采用數字表達（即，不可以用概括性術語如“符合規定”表述），有適當的小數位；

（4）必要時，應考慮“上市許可變更申報中穩定性試驗指南”(EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011)的要求，并提交相關的記錄；

（5）編輯性變更不應作為單獨變更進行提交，但在涉及相關文件內容發生變更時應該進行報告。無論在什么情況下，均應提供聲明說明編輯性的變更不對申請文檔中的相關部分形成影響。

4 結語

化學原料藥CEP變更分級的合理性及申報文件的完整性，對于是否通過EDQM 審核至關重要。所以原料藥生產企業一方面要減少不必要的變更，另一方面對必須的變更進行充分的評估，適時掌握EDQM變更法規，提高申報文件的質量，早日通過EDQM審核后實施變更，可降低生產成本，提升產品質量，獲得更大的經濟效益。