物理化學在藥學領域中的應用

王 悅，劉天意，劉恒志，張效逸，謝婉吉

（沈陽藥科大學無涯創新學院，遼寧沈陽 110015）

物理化學是以物理的原理和實驗技術作為基礎，研究化學體系的性質和行為，發現并建立化學體系中特殊規律的一門學科。作為一門基礎學科，是廣大理工類學科基本理論的重要組成部分。藥學領域尤其是藥劑學領域更是以物理化學的基本理論為指導開展各項研究工作。

本文詳細介紹了近年來藥學領域內基于物理化學理論在藥物提取技術研究，藥用合成輔料選擇、藥物合成工藝優化、藥物新劑型設計方面的應用成果，使學生較為全面地了解物理化學的應用情況，加深對于物理化學理論的理解，推動學生運用物理化學理論解決實際問題。

1 物理化學在藥物提取技術中的應用

1.1 理化動力學和熱力學理論在天然藥物提取技術中的應用

由于多方面物化因素的影響，天然藥物有效成分的提取相較于化學藥更為復雜。研究人員常常從理化動力學和熱力學理論出發設計出最佳的提取方案。

趙洋等以苦參堿、氧化苦參堿和甘草酸的轉移率為指標，在控制單變量實驗的基礎上，采用正交試驗法，探究乙醇體積分數、提取次數、時間等物理參數對藥物有效成分提取的影響。

錢葉飛等利用UPLC-Q-TOF/MS 法對提取到的化學成分進行鑒定。發現苦參-甘草藥在采取最佳提取條件后，苦參堿和氧化苦參堿總轉移率93.92%，甘草酸轉移率99.23%。證明通過對藥物物化性質的研究設計出來的提取工藝具有可行性。

血脂寧（XZN）是一種傳統的中藥配方，含有在水中溶解度差的活性成分。

Zhang Hui-Jie 等對其進行了理化性質的研究，選取One-pot β-環糊精（β-CD）為輔助，提取活性成分。結果表明，添加β-CD顯著提高了所有成分的提取率。萃取率的提高與β-CD 和化合物之間的表觀形成常數呈正相關。研究還表明，在存在β-CD的情況下，活性成分的穩定性和溶出度得到了改善。這種單鍋式β-環糊精輔助提取法有可能直接用于藥物制劑中。

1.2 超臨界流體技術（SFE）在藥物提取技術中的應用

超臨界流體萃取是使用超臨界流體作為萃取溶劑將一種組分（萃取劑）與另一種組分（基質）分離的過程。超臨界流體具有許多獨特的性質，如黏度、密度、擴散系數、溶劑化能力等，其性質對溫度和壓力變化十分敏感。其黏度和擴散系數接近氣體，而密度和溶劑化能力接近液體。在藥物提取技術中應用廣泛。

Chisato Oba 等運用超臨界CO2選擇性提取聚甲氧基黃酮。在333K 的溫度和30MPa 的壓力下，分別研究了使用與不使用乙醇夾帶劑從柑桔皮中提取超臨界CO2的方法對實驗結果的影響，通過超臨界流體提取物中的提取物檢查CRE 介導的轉錄測定，發現包括諾比菌素在內的提取物隨著超臨界CO2中乙醇濃度的增加和提取時間的延長而增加，有助于確定高CRE 介導轉錄活性對應的提取物類型。

代德財等運用臨界流體萃取技術對黃酮類物質進行提取時，與乙醇浸取技術進行對比。實驗結果表明，采取傳統的乙醇提取方式需要用超過10倍的水回流提取3次，總的提取時間超過6h。而超臨界流體萃取技術利用二氧化碳作為萃取介質，保證壓力值在30～35MPa，溫度在30～50℃，提取時間在1～2h，可以實現對植物黃酮的更高效提取。

2 物理化學在藥物制劑配伍變化研究中的應用

相平衡作為物理化學基本理論之一，被廣泛的應用于藥物制劑配伍變化的研究當中，為藥物制劑發展提供理論基礎。

在相平衡理論的基礎上，藥物的互相作用可以分為，藥劑學相互作用、藥動學相互作用、藥效學相互作用以及病理性禁忌癥。若按照嚴重程度劃分，可以分為輕度藥物相互作用、中度藥物相互作用和重度藥物相互作用。

在輕度藥物相互作用中，如乙酰氨基酚在呋塞米中的應用可以減弱呋塞米的利尿作用，但并不會對其他藥效作出改變和影響，對藥物的臨床應用改變相對較小；中度藥物相互作用中，如異煙肼在與利福平合用的過程中，經過藥物配伍后可以顯著提高中毒性肝炎的發生率，雖然這類藥物會出現異常影響，但是這種聯合用藥是現階段臨床中最常用的抗結核化療方案；在重度藥物相互作用中，如特非那定在與酮康唑合用后會引起致死性心律失常，因此，在進行這兩種藥物治療的時候應該停止其中一種藥物的應用。

3 物理化學在對藥物新劑型設計方面的應用

增強藥物治療作用的同時降低毒副效應成為了科研人員研究熱點。科研人員基于物理化學原理及方法研究各類制劑的性質及規律并設計新型藥物傳遞系統以達到顯著降低毒副作用的目的。

3.1 聚合物囊泡的研究

與正常人體細胞相比，癌細胞具有還原性和酸性環境。Arizonan AllahKhan 等的研究表明，聚合物小體的開發將在癌癥療法中起主要作用。通過合成了三種不同的還原雙響應聚合物，具有對特定親水/疏水抗癌藥物高負荷的裝載量，而且含有較高的包封率。這些基于PPDP 設計出的聚合物囊泡，顯示出還原性，刺激響應釋放的抗癌藥。此外，這些聚合物囊泡還表現出合適的流體動力學直徑，由于避免了腎臟清除，并且由于增強的通透性和保留作用而與血管切片中的腫瘤細胞緊密接觸，這將有助于血液中的長時間循環。總的來說，這些發達的聚合物囊泡可以為抗癌藥物的輸送提供有效的平臺。

3.2 脂質體方面的研究

脂質體具有由磷脂雙層膜組成的兩性囊泡結構，既能包裹疏水性藥物于兩層膜之間，又能夠裝載親水性藥物在其中心，從而保護藥物與環境分離，不被巨噬細胞吞噬，可以在藥物到達病灶前最大程度地降低分解率。

Hasan Tuner 的研究表明，由于EPR 效應的存在，由其裝載的藥物能夠更好地在腫瘤部位富集，增強治療效果，不僅如此，其還有生物相容性，即可以避免抗癌藥物破壞正常組織。

紫杉醇作為目前廣受認可的天然抗癌藥物，可以促進細胞內微管的積累，到一定限度進而影響細胞正常生理功能。由于其擁有較差的水溶性，在臨床上常使用蓖麻油/乙醇混合溶劑配制。但是Li Ke 與Han Bing 的研究表明前者在人體內會產生強烈的毒副效應，開發與該類藥物相關的脂質體等能夠有效解決上類問題。

外泌體與脂質體同屬納米載體藥物，可應用于人體疾病的靶向性治療。吳菊萍等在探索以植物為來源的外泌體在體外水平作為藥物載體的研究中卓有成效，其通過對研究對象物化性質的考究，在番茄汁進行多步差速離心后應用蔗糖濃度梯度法對外泌體實現分離純化，檢測后發現純化后的外泌體粒徑更小，形狀更為單一，收率提高至1.31g/kg。

4 物理化學在選擇藥用合成輔料方面的應用

藥用輔料是指生產藥品和調配處方中除主藥以外能夠起到增強藥物穩定性、安全性、有效性等性質的非活性成分。合理使用藥用輔料能夠促進新制劑的開發和現有藥物質量的提高，通過對藥物物化參數的改變增強藥物的療效，削弱藥物的副作用。朱玉蘋等發現羥甲基纖維素能夠優化藥物不同的物化屬性，如穩定性，依從性，成型性等，使該類輔料在藥學界中廣受認可。

物理化學中的表面理論可應用于表面活性劑的開發，表面活性劑可以與藥物分子發生相互作用，影響藥物分子的生物活性、溶出度、穩定性。近年來隨著物理化學的發展，新型的功能性藥物輔料在藥劑學研究中越來越重要。

5 結論與展望

物理化學理論作為藥學專業知識體系的重要組成部分，是從事該領域科研、生產工作的理論基礎。隨著近年發展，其在藥物凝膠體系，藥物結晶等方面同樣能夠具有良好的應用前景，還待研究人員的進一步探究。

對當代藥學專業的學生來說，在不斷充實相關知識的同時，了解近年相關研究后，還需要結合科研工作，在實踐中強化自身對理論的理解，為未來的科研積累更多經驗。