低蛋白血癥時替考拉寧藥動學研究進展

張素平， 饒 媚， 阮天福， 梁桂榮， 史道華

低蛋白血癥是一種可由多種原因引起的臨床綜合征，在營養不良、癌癥、肝硬化、燒傷、腎病綜合征等各系統疾病中常見[1-3]，尤其是危重患者發生率高達40%～50%[4]。目前，對低蛋白血癥尚無統一的診斷標準，國外學者定義當血清白蛋白＜25 g/L時診斷為低蛋白血癥，而國內學者則認為血清總蛋白＜60 g/L或者白蛋白＜35 g/L時可診斷為低蛋白血癥[5-6]。

藥物與蛋白結合后，可暫時失去藥理活性[7]。當血清白蛋白水平下降時，蛋白與藥物的結合位點減少，結合率下降，游離型藥物增加。糖肽類藥物替考拉寧為高蛋白結合率藥物，其蛋白結合率高達90%～95%，血藥濃度受血清白蛋白含量影響較大。血清白蛋白含量干擾臨床給藥劑量的精準，進而導致在藥物療效、細菌耐藥及不良反應方面存在較大差異。研究表明，低血清白蛋白水平是降低替考拉寧血漿谷濃度的危險因素之一[8]。本文綜述血清白蛋白對替考拉寧在蛋白結合、藥動學及藥效學方面的影響，為臨床精準選擇替考拉寧劑量提供參考。

1 替考拉寧與蛋白結合方式

藥物與蛋白的結合是一可逆的動態平衡過程，其結合取決于藥物與血清中蛋白的水平、蛋白結合點的數目及親和常數（Ka），即結合度是包含這3個變量的函數。白蛋白有2個藥物結合位點，Sudlow位點Ⅰ和Sudlow位點Ⅱ[9]，血清白蛋白對替考拉寧只有一個結合位點[10]。血液中的藥物主要與白蛋白結合，與其他蛋白相關程度較小，然而可能由于人白蛋白的主要糖化位點鄰近藥物結合位點，因此蛋白糖基化可降低藥物結合位點Ⅰ和位點Ⅱ的結合能力，有研究證實糖化白蛋白比例與替考拉寧的親和常數Ka顯著相關[11]。此外，研究顯示新生兒體外血清替考拉寧的結合率普遍低于成人[12]，提示替考拉寧與蛋白結合能力不僅與白蛋白水平有關，可能還與白蛋白的質量/性質有關。

2 低蛋白血癥對替考拉寧藥動學影響

一項針對合并低蛋白血癥的血液腫瘤患者的替考拉寧群體藥動學研究發現，替考拉寧總濃度和游離濃度與白蛋白水平和解離常數相關[13]。替考拉寧為親水性、高蛋白結合率、時間依賴型并具有明顯抗菌后效應的一類抗菌藥物，藥時曲線下面積（AUC0-24）與MIC的比值（AUC0-24/MIC）與療效密切相關[14-15]。AUC0-24與表觀分布容積（Vd）及清除率（CL）兩參數有關，低蛋白血癥改變藥動學參數Vd及CL，影響藥效學指標AUC0-24/MIC的達標。Soy等[16]對住院患者替考拉寧的群體藥動學研究發現，隨著血清白蛋白水平下降，其Vd和CL呈升高的趨勢。因患者并不是嚴重低蛋白血癥（血清白蛋白＞23 g/L），故參數未見顯著性差異。

研究證實，能確保甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）感染早期療效的替考拉寧最佳谷濃度需＞10 mg/L，治療感染性心內膜炎、骨或假體感染，應達到15～20 mg/L或更高[17-19]。白蛋白水平正常者替考拉寧蛋白結合率在90%的基礎上，谷濃度10～20 mg/L時游離谷濃度約為1～2 mg/L[20]。Mimoz等[21]研究發現，13例合并不同程度低蛋白血癥危重患者（中位數16.1 g/ L，范圍：14.2～28.4 g/L），予12 mg/kg，1次/12 h，2 d負荷劑量，繼以12 mg/kg，1次/d給藥，在第4到第6天測得血藥谷濃度為8.8～29.9 mg/L，替考拉寧未結合部分占8%～42%（中位數22%）。這種明顯的異同可能與血清白蛋白水平相關，但其相關性尚不明確。對于高蛋白結合率的抗菌藥物及常并發低蛋白血癥的危重患者，正確地利用游離抗菌藥物濃度可預測和提高治療的準確性及改進臨床治療效果[22]。有學者對10例合并低蛋白血癥（中位數18 g/L，范圍：15～24 g/L）的受試者研究顯示，在給予12 mg/kg，1次/12 h，48 h負荷劑量繼以12 mg/ kg，1次/d替考拉寧維持劑量預防治療后，第4天血藥谷濃度和游離濃度分別為5.63～12.26 mg/ L和1.04～2.59 mg/L。與危重癥患者一樣，非危重癥患者白蛋白水平同樣明顯影響替考拉寧的游離濃度[23]。

模擬研究顯示不管化合物內在清除率是高還是低，游離濃度清除率（CLu）不變或減少。CLu減少，即低蛋白血癥患者的給藥劑量不應增加，而應減少[24]。同樣Doré等[25]研究表明，低蛋白血癥患者雖然丙戊酸鈉的總濃度更低或正常，但游離濃度更高，且游離濃度高與臨床顯著的神經系統不良反應相關，這與低蛋白血癥患者應給予更高的劑量或給藥頻率報道相反，可能是與使用血漿總濃度進行推斷有關，進而最終得出了錯誤的結論[26-27]。但對于危重癥患者，血清白蛋白水平降低通常不是唯一的因素。鑒于決定低蛋白血癥人群劑量相關因素的不確定性[28]，目前游離血藥濃度的監測是指導治療最合適的指標[29]。

3 血清蛋白與替考拉寧血藥濃度的關系

藥物與蛋白結合的主要影響因素包括蛋白水平、親和系數。早期學者發現，健康受試者分別靜脈給予15、20、25 mg/kg 替考拉寧，當濃度在高達約300 mg/L范圍內，與血清白蛋白的結合呈線性關系，且游離分數在15～25 mg/kg 內不呈現劑量依賴性，游離藥物濃度（Cf）=0.105Cp-0.234（r=0.994 7）（Cp：血藥總濃度）[30]。Yano等[31]進一步評估血清白蛋白水平對替考拉寧游離分數的影響，建立了游離藥物濃度與血藥總濃度（Ct）及血清白蛋白水平（白蛋白：28～40 g/ L，中位數33 g/L）相關的預測模型，Cf=Ct/（1+1.78×ALB）。但該模型對部分人群（血清白蛋白水平17.5～34 g/L，中位數28 g/L）不夠準確[20]。

4 低蛋白血癥時替考拉寧的給藥劑量優化

有學者回顧性研究了低蛋白血癥人群肺部MRSA感染治療，相同給藥劑量（6 mg/kg，1 次 / 12 h負荷，6 mg/kg，1次/d維持）低蛋白血癥者（血清白蛋白＜25 g/L）療效及病原菌清除率較低，增加替考拉寧給藥劑量（12 mg/kg，1 次 /12 h負荷，12 mg/kg，1 次/d維持）后，其臨床療效及病原菌清除率均明顯提高，但隨之不良反應發生率也相應升高[27]。這項研究的缺陷在于并未進行血藥濃度監測，且未排除組間合并用藥、血清白蛋白水平、伴發疾病、體重差異等多種影響血藥谷濃度及療效因素的影響[32-33]。同時亦有相反的研究結論，即認為低蛋白血癥者應降低給藥劑量[24-25]。近期有學者研究發現，替考拉寧谷濃度≥28 mg/L是肝毒性發生的獨立危險因素[34]，23 mg/L是產生肝毒性的分界點[35]，＞31.47 mg/L時不良反應發生明顯[36]，這與早期研究認為替考拉寧具有很寬的安全治療范圍，產生毒性的藥物濃度分界點為谷濃度≥60 mg/ L相悖[37-38]。由此可見，血清白蛋白水平顯著影響替考拉寧血藥濃度[10]，應監測血藥濃度，優化低蛋白血癥人群替考拉寧給藥劑量，實現安全、有效的治療。

5 總結

合并低蛋白血癥的耐藥革蘭陽性菌感染患者，替考拉寧劑量選擇仍是困擾臨床醫師的一大難題。低蛋白血癥對高蛋白結合率的替考拉寧藥動學影響的研究較少，且多為小樣本的前瞻性隊列研究，更罕見低蛋白血癥患者高蛋白結合率抗菌藥物合適劑量的相關研究。替考拉寧需監測血藥濃度尤其是游離藥物濃度監測，以明確最佳給藥劑量，減少因劑量選擇不正確，導致的感染不治、細菌耐藥或藥物不良反應增加。