趨化因子CXCL3與腫瘤的相關性研究進展

程 瑤 牟文博 辛 華

(佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江 佳木斯 154007)

趨化因子是一種小的可溶性分子蛋白，可誘導多種類型細胞的趨化，比如腫瘤細胞、內皮細胞和白細胞，它們和位于靶細胞膜上的相應受體結合引發靶細胞的定向遷移，從而在腫瘤發展、血管生成、侵襲和轉移中發揮重要作用[1]。人類表達的趨化因子多達50多種，按照其兩個保守的N-末端半胱氨酸殘基位置可分為CXC、CC、C和CX3C四個家族。CXCL3是CXC趨化因子家族的成員，被歸類為Glu-Leu-Arg(ELR+)CXC趨化因子[2]。

1 CXCL3的結構特征及功能

1.1 CXCL3的結構特征

CXCL3基因位于第4號染色體上的其他CXC趨化因子簇中[3]。它是該家族的一種小細胞因子，又稱為GRO3癌基因、GRO蛋白γ和巨噬細胞炎性蛋白-2-β[4]。第1個半脫氨酸前含有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸序列，由位于4q21狹窄區域(75 369～75 371kb)的人類生長相關癌基因(GRO)編碼。CXC趨化因子在分子的C末端有一個肝素結合區，在血管生成的調節中起不同的作用[5]。CXC家族分子擁有典型的結構特征，以單體或二聚體的形式可逆性存在，可與粘多糖 GAGs緊密性結合。

1.2 CXCL3的表達及功能

在機體穩態和(或)炎癥條件下，CXCL3可由多種細胞產生，經由自分泌或旁分沙途徑，招募和激活表達CXC趨化因子受體CXCR2或CXCR1的細胞，如內皮細胞、上皮細胞、膠質細胞、實質細胞及中性粒細胞等[6]，CXCR2結合(ELR+)CXC趨化因子后，經由細胞外信號調節蛋白激酶1/2(ERK 1/2)途徑促進趨化和血管生成[7]，調節細胞遷移、侵襲、血管新生及纖維化等，進而參與多種疾病的發生、發展。

2 CXCL3 在腫瘤中的研究進展

2.1 CXCL3在前列腺癌中的作用

Geliebter等[8]運用RT-qPCR分析和ELISA夾心法分析顯示，與非腫瘤性RWPE-1細胞相比，轉移性前列腺癌PC-3細胞中CXCL3水平明顯升高，而基因敲除ESM-1轉染PC-3細胞后，CXCL3的轉錄和蛋白質水平降低，且細胞遷移減少，這表明CXCL3影響前列腺癌細胞遷移情況。同時Gui等[9]也通過RT-PCR研究了前列腺癌細胞系(PC-3，DU145和LNCaP)、永生化前列腺基質細胞系(WPMY-1)和永生化前列腺上皮細胞系(RWPE-1)中CXCL3和CXCR2的表達水平，發現在DU145，LNCaP和RWPE-1中檢測到CXCR2的表達升高，此外，PC-3可以分泌高水平的CXCL3，免疫印跡法檢測組織芯片中CXCL3蛋白的表達水平與前列腺癌的轉移一致。這表明CXCL3及其受體CXCR2在前列腺癌細胞，前列腺上皮細胞和前列腺癌組織中過表達，它們可能在前列腺癌的進展和轉移中起多種作用。

2.2 CXCL3在結腸癌中的作用

結腸癌(CC)是較常見的消化道惡性腫瘤之一，在全世界范圍內發病率位居第三位，腫瘤相關死亡率位居第四位[10]。據全球腫瘤流行病統計數據顯示，全世界每年增加結腸癌新發病例約136萬，約有69.4萬人死于此病[11]，伴有遠處轉移的結腸癌患者5年生存率僅為12%，中位生存期為29個月[12]，是嚴重威脅人類生命的惡性腫瘤。Ruan等[13]進行了38個配對腫瘤和非腫瘤組織的逆轉錄定量PCR(RT-qPCR)分析，發現與癌旁組織相比，CXCL3在癌組織中的mRNA表達顯著升高，表明其對CC具有較高的診斷價值。基因富集分析(GSEA)顯示CXCL3的高表達與DNA修復、細胞周期過程、細胞凋亡過程及P53調控途徑密切相關。這些結果提示CXCL3可能是CC診斷和預后的一個新型腫瘤標志物。

2.3 CXCL3在髓母細胞瘤中的作用

髓母細胞瘤(MB)是在小腦中發展的一種神經上皮腫瘤，是最常見的小兒腦癌，約占兒童期所有腦腫瘤的20%，是兒童時期導致癌癥相關死亡的主要原因[14]。Manuela等[15]在一個自發MB小鼠模型(Ptch1+/-/Tis21-/-)中發現，小腦顆粒神經元前體細胞(GCPs)的遷移缺陷與MB頻率的增加有關，同時趨化因子Cxcl3負責GCPs的向內遷移。在1個月大的Ptch1+/-/Tis21-/-小鼠小腦內注射CXCL3飼養28天，發現已經形成的MB又完全消失。但是短期Cxcl3治療(2周)是無效的，這提示MB病變的抑制依賴于Cxcl3應用的持續時間。實驗證實體內遞送到小腦的Cxcl3迫使pGCPs從病灶向內部顆粒層大量遷移，并在顆粒層分化，進而抑制MB病變發展。同時Farioli-Vecchioli等[16]通過全基因組分析，確定Cxcl3為轉錄輔因子Tis21的靶標，并在EGL和病變的Tis21-null GCP中下調，在小腦切片中加入Cxcl3可挽救Tis21- null GCP的缺陷性遷移，并顯著減少增生性病變的面積這些發現將為在人類臨床研究中使用趨化因子Cxcl3作為抗MB發展的治療劑奠定一個潛在的基礎。

2.4 CXCL3在乳腺癌中的作用

Chong等[17]發現基于iTRAQ的串聯質譜方法應用于四個等基因乳腺癌細胞系分泌體蛋白，發現CXCL3在侵襲性癌細胞中上調；對1881例乳腺癌中CXCL3 mRNA水平的Mate分析支持了CXCL3在乳腺癌臨床中的作用，表明CXCL3在乳腺癌轉移中具有功能性作用，有望作為癌癥治療的可行目標。楊等[18]利用免疫組織化學方法檢測乳腺癌組織中CXCL3的表達情況，發現Ⅲ級乳腺癌組織中CXCL3的表達量明顯高于Ⅱ級乳腺癌組織 (P=0.000)，這表明CXCL3表達水平與乳腺癌臨床病理分級呈正相關, 其可能參與乳腺癌發生與演進過程。

2.5 CXCL3在宮頸癌中的作用

Li等[19]研究證明宮頸癌(UCC)細胞系HeLa表達CXCL3，并且通過免疫組化實驗發現，相對于非腫瘤組織，CXCL3在UCC組織中強表達。另外，在UCC組織中，CXCL3表達與CXCL5表達高度相關。在體外，過表達CXCL3的HeLa細胞、外源性CXCL3處理的Hela細胞、和用來自過表達CXCL3的 WPMY細胞條件培養基處理的HeLa細胞，其增殖和遷移活動明顯增強。與這些發現一致，CXCL3的過表達也與無胸腺裸鼠中HeLa細胞腫瘤異種移植物的產生有關。隨后的機制研究表明，CXCL3的過表達影響細胞外信號調節激酶(ERK)信號通路相關基因的表達，包括ERK1 / 2，Bcl-2和Bax，而外源性給藥減弱了CXCL3誘導的增殖和遷移作用。當前研究的數據支持CXCL3似乎有望成為UCC的潛在腫瘤標志物和干擾靶標。

3 結語

CXCL3可以通過與其受體CXCR2結合激活相關細胞通路影響腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移。目前對CXCL3的結構、基因及CXCL3的生成研究比較成熟，其在腫瘤中作用的研究近些年來逐年增多， 越來越多的研究開始揭示CXCL3與腫瘤的相關性，其在前列腺癌和宮頸癌上的研究相對比較成熟，其相應的信號旁路也逐漸明確，而在其它腫瘤的研究上也逐漸完善。由于CXCL3高表達與腫瘤增殖、TNM分期、腫瘤等級和淋巴結轉移的相關性，CXCL3可以成為預測腫瘤發展新的指標，同時以CXCL3、CXCR2及趨化因子信號旁路為治療靶點可能為腫瘤的治療提供新方向。對于CXCL3的信號旁路及CXCL3與腫瘤的相關性仍需進一步證明與研究，從而為腫瘤發展的預測與治療干預提供新的思路。