2018年系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究新進展

羅帥寒天 龍海 陸前進

中南大學湘雅二醫(yī)院皮膚科，長沙410011

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種主要見于中青年女性的自身免疫疾病，發(fā)病機制復雜，臨床表現多樣，大劑量糖皮質激素治療給患者帶來很多痛苦，患者生活質量低下。引起SLE 患者死亡最常見的原因是腎衰竭、腦損害和心力衰竭，雖然數據顯示SLE的死亡率在過去50年有所下降，但SLE仍然是美國年輕女性死亡的主要原因［1］。根據美國疾病控制和預防中心2000—2015年的死亡率數據［2］，SLE是5 ～64歲女性死亡的20大主要原因之一。在非洲裔女性和西班牙裔女性中，SLE 在所有年齡組中死亡原因的排名都很高［2］。作為一個不被公眾充分了解的疾病，SLE 已經成為一個嚴重的公共衛(wèi)生問題［3］，對該病的及時診斷和治療對患者及社會都有非常重要的意義。2018年國內外關于SLE的基礎研究與臨床研究取得了很多重要的成果，也給該疾病的治療帶來了新的希望，本文就其主要進展進行綜述。

一、基礎研究成果

（一）基因組學研究成果

1. RFX1（regulatory factor X1）基因表達缺陷被證明是SLE發(fā)病的關鍵機制之一：RFX1是細胞內重要的轉錄調控因子［4］，中南大學湘雅二醫(yī)院皮膚科的研究者首次揭示了炎癥因子白細胞介素6（IL?6）誘導的轉錄因子RFX1基因表達缺陷是導致Th17 細胞異常分化及SLE 發(fā)病的關鍵機制之一［5］，該研究團隊發(fā)現，RFX1 是SLE 患者體內CD4+T 細胞基因發(fā)生表觀遺傳修飾的重要調控因子，而IL?6 誘導的RFX1表達降低可改變IL?17A基因的表觀遺傳修飾狀態(tài)，誘導Th17 細胞分化，進而促進SLE 疾病的發(fā)生與發(fā)展，體內外實驗證明通過干預RFX1 可以顯著減輕自身免疫反應和重要器官受累。這一研究成果進一步闡明了SLE的發(fā)病機制，并且為SLE治療提供了潛在的靶點。

2.ST3AGL4、MFHAS1、CSNK2A2 被證明是SLE 易感基因：SLE 的發(fā)生和發(fā)展與許多易感基因有關［6］，安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院與香港大學、廣州醫(yī)科大學和倫敦國王學院合作，通過SLE 全基因組關聯研究（genome wide association study，GWAS），發(fā) 現 了3 個 新 的 易 感 基 因ST3AGL4、MFHAS1 和CSNK2A2［7］。同時此項研究還利用精細定位研究鑒定出潛在的功能性變異位點，證實既往GWAS 發(fā)現的易感基因位點可以作為SLE 潛在的治療靶點，為GWAS研究成果在臨床的轉化應用提供了新依據。

3.人類免疫球蛋白基因存在增加SLE易感性的分子變異：SLE 發(fā)病和多個基因的單核苷酸多態(tài)性位點（single nucleotide polymorphism，SNP）有關［8］，清華大學生命學院和免疫學研究所與北京大學人民醫(yī)院風濕免疫科的研究者首次發(fā)現了編碼人免疫球蛋白IgG1重鏈胞內區(qū)的基因區(qū)域存在增加SLE易感性的SNP［9］，同時該團隊還發(fā)現了該位點參與調控B細胞分化和免疫活性的機制［7］。這一成果為研究SLE 的致病機制和精準診療提供了新的基因靶點和理論支持。

4.SLE患者罹患心血管疾病的相關基因突變位點：SLE患者罹患心血管疾病的風險較正常人群高2 ～10 倍［10?12］，35 ～45歲的SLE女性發(fā)生急性心肌梗死的風險比正常人群高50倍［13］，因此預防心血管疾病發(fā)生對于SLE患者的預后十分重要。來自瑞典的研究者通過研究自身免疫風險位點的SNP，發(fā)現了兩個與SLE 患者心血管疾病風險升高相關的等位基因位點，在對傳統(tǒng)心血管疾病危險因素進行校正后這些位點的相關性仍然存在［14］。一個是IL?19 等位基因rs17581834（T），與SLE 患者發(fā)生卒中/心肌梗死相關（OR=2.3，P = 8.5 × 10?5）。另一個位點是SRP54?AS1 等位基因rs799454（G），與SLE 患者卒中/短暫性腦缺血發(fā)作相關（OR=1.7，P=2.5×10?5）。這兩個位點有望成為預防SLE患者發(fā)生心血管疾病的重要靶點。

（二）蛋白質學研究成果

研究發(fā)現，Bim 蛋白缺失可誘發(fā)狼瘡樣疾病的產生［15］。Bim蛋白是新近發(fā)現的Bcl?2蛋白家族促凋亡成員之一［16］，該蛋白作為一種分子“變阻器”，不僅能調控淋巴器官中單核細胞的功能，而且能調控終末器官中巨噬細胞的功能［17］。美國西北大學的研究人員發(fā)現，小鼠巨噬細胞的Bim蛋白缺失可誘發(fā)小鼠狼瘡樣疾病，敲除Bim蛋白基因的小鼠可出現抗雙鏈DNA 抗體和狼瘡性腎炎等表現［15］。這項研究首次闡明了單核細胞和巨噬細胞的Bim蛋白在小鼠狼瘡樣疾病發(fā)生過程中擔任了重要角色，提示Bim 蛋白可作為一種新型治療靶點開發(fā)治療SLE的新藥。

二、臨床研究成果

（一）已獲批臨床應用的生物制劑

1.烏司奴單抗（ustekinumab）：烏司奴單抗是一種針對IL?12 和IL?23 的單克隆抗體，已被美國FDA 批準用于SLE的治療［18］。近日一項由9 個國家和地區(qū)參與以活動性SLE成年患者的多中心、雙盲、隨機對照臨床試驗結果顯示，加用烏司奴單抗治療的受試者臨床療效和實驗室指標改善更佳。烏司奴單抗治療者在12 ～24 周期間復發(fā)的可能性顯著低于接受安慰劑者。0 ～24周內接受烏司奴單抗者沒有發(fā)生死亡或治療后機會性感染、帶狀皰疹、結核病或惡性腫瘤［19］。該研究結果進一步驗證了烏司奴單抗治療SLE的有效性和安全性。

2.貝利木單抗（belimumab）：在美國和歐洲，貝利木單抗已被批準用于治療活動性、自身抗體陽性的SLE 患者［20］。近日一項由中國、日本和韓國49個研究中心進行的Ⅲ期隨機對照試驗結果顯示，治療第52 周，貝利木單抗組SLE反應者指數（SRI）達到4分的反應率較安慰劑組明顯升高，SLE疾病活動性指數（SLEDA）降低≥4分的患者百分比也顯著升高［21］。貝利木單抗組出現嚴重發(fā)作的風險比安慰劑組低50%。此外，貝利木單抗還能顯著減少SLE 患者的糖皮質激素使用量。這一研究成果表明，在東南亞SLE 患者中，貝利木單抗能顯著改善疾病活動性，減少糖皮質激素使用量，且具有良好的安全性［21］。

（二）進入Ⅲ期臨床試驗的新藥

1. Olumiant（baricitinib）：Olumiant 是一種口服JAK 1/2抑制劑，已經證實JAK 信號通路依賴的細胞因子與多種炎性和自身免疫疾病的發(fā)病相關［22?24］。在Ⅱ期臨床試驗中，314 例SLE 患者以1∶1∶1 比例隨機接受安慰劑、Olumiant 2 mg、Olumiant 4 mg［25］治療。和安慰劑組相比，4 mg組在治療第24 周時SLE 緩解、SLE 關節(jié)炎或皮疹緩解比例達到67%（OR = 1.8，P = 0.0414），而2 mg 組緩解比例達到58%（OR =1.3，P=0.39），提示4 mg 而非2 mg 對SLE 的治療有效。目前，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予Olumiant治療SLE 的快速通道資格，正在進行Ⅲ期臨床研究以評估2種劑量Olumiant治療SLE的療效和安全性［26］。

2.AC0058：AC0058是一種不可逆的布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton′s tyrosine kinase，BTK）抑制劑，BTK 是B 細胞受體通路的重要信號分子［27］，參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，對疾病狀態(tài)下B 細胞的生存及擴散起著重要作用［28］。AC0058 對SLE 有一定治療作用［29］。目前該藥正在美國西南大學研究中心進行Ⅱ期臨床試驗［29］，以進一步評估AC0058 的安全性及有效性，探索有效的劑量，篩選療效相關的生物標記物。如果成功，AC0058以及同類的BTK抑制劑有望成為治療SLE的重要藥物。

三、結論

隨著對SLE 研究的深入，越來越多在SLE 發(fā)病過程中起關鍵作用的基因和分子被發(fā)現，有望成為潛在的治療靶點，但完整的發(fā)病機制仍需要進一步深入研究。需要認識到的是，很多新的研究成果還沒有得到很好地轉化和實際應用，仍然停留在研究階段。希望未來能早日實現研究成果的臨床轉化，早日實現對SLE 患者的精準診斷與個體化治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突