腹膜后脂肪肉瘤的多學科治療現狀

齊峰 綜述 戴朝六 審校

腹膜后脂肪肉瘤（retroperitoneal liposarcoma，RPLS）是起自腹膜后間葉組織的惡性腫瘤，發病率約為2.5/100萬，男性發病率略高于女性［1］，是惡性腫瘤中較罕見的類型。RPLS起病隱匿，但生長迅速，很快出現腹部巨大包塊及壓迫癥狀。RPLS對傳統放化療敏感性差，手術是目前唯一的治療手段，但RPLS 的高復發率為治療增添了極大挑戰。隨著對RPLS 的深入研究，逐步形成了以手術為主體，放療、化療、靶向治療等方式相結合的多學科治療模式。

1 病理類型

RPLS的病理類型多樣，依據WHO指南可分為四型：分化良好型、黏液型/圓細胞型、去分化型、多形性RPLS［2］，其脂性成分依次減少，而分化程度依次降低［3］，不同類型的治療效果也不盡相同，其中分化良好型最常見，預后也最佳。在RPLS 的疾病進展中還存在著由分化良好型向去分化型、由黏液型/圓細胞型向多形性RPLS 轉化的現象［4］，亞型轉化加劇了惡性程度，增加了治療難度。

2 主要治療方法

2.1 治療的病理及分子基礎

RPLS 大多具有完整的包膜，與周圍器官分離相對容易，同時淋巴轉移罕見，這些特點為腫瘤的完整切除提供了便利，因此手術一直是最佳治療手段。隨著對其發病機制的深入研究，一系列致病基因逐漸明確，其中包括與分化良好型和去分化型相關的MDM2 基因、與黏液型/圓細胞型相關的TLS-CHOP、EWS-CHOP融合基因以及與多形性RPLS相關的p53基因等［5-6］，放療、化療等手段不僅可以破壞腫瘤細胞，還可以破壞上述基因，因此也成為治療RPLS 的可行手段。此外，MDM2、CDK4、miR-143 等相關分子靶點的研究為RPLS 的靶向治療提供了理論依據［6-7］。

2.2 手術

手術是RPLS 的首選治療方式［8-10］，RPLS 往往體積巨大，又處于腹膜后的狹窄間隙內，因此大多數RPLS 僅適合傳統開放式手術，盡管其創傷大、恢復慢，但對周圍臟器、血管的損傷風險小，且易取出標本。近年來，腹腔鏡和機器人技術因創傷小、恢復快、術后黏連少的優勢，也初步應用于體積較小的RPLS［11］，但對于體積較大的腫瘤，微創技術下的游離和標本取出十分困難，因此未得到廣泛應用。

RPLS 的切除范圍仍存在爭議。R0 切除即鏡下切緣陰性是手術追求的目標［12］，與肉眼切凈腫瘤但鏡下切緣陽性的R1 切除相比，R0 切除延長了近2年的無瘤生存時間（37.5 個月vs.15.9 個月）［13］，其生存時間可延長約5年［14］。但R0切除在實際手術中很難達到，文獻報道有70%肉眼確定切凈的腫瘤其鏡下切緣陽性［15］，故目前多數學者將R1 切除作為通用標準。但即使達不到R1切除，單純減瘤手術的R2切除也可獲益［16］。近年來，有學者提出“擴大區域切除”的新觀點，即聯合切除腫瘤和可疑受累臟器，即使該臟器并無明顯轉移征象［17-19］。但這一觀點同樣有待商榷，研究顯示擴大區域切除相比單純腫瘤切除，雖可降低局部復發率（10%vs.47%），但對遠期生存率的改善并不明顯（62%vs.67%）［20］，導致生存未獲益的原因可能是聯合臟器切除的術后并發癥比較嚴重，同時臟器缺失也造成了機體代償能力的下降。因此切除范圍的確定應綜合考慮降低復發和保證功能兩方面因素。

2.3 放療

放療在術前、術中、術后均可應用，三維適形放療等新技術的出現，提高了放療的精準度，降低了放療不良反應，但目前僅去分化型、黏液型/圓細胞型對放療敏感［21］。

2.3.1 術前放療 RPLS巨大的瘤體推擠周圍臟器形成了廣闊的放射野，降低了術前放療副損傷的風險。術前放療可縮小瘤體并降低局部復發率（75%vs.95.6%）［22］，但尚不能確定其能否改善生存，Ecker等［23］的研究證實了術前放療對中位生存時間的延長（129.2個月vs.89.3個月），但Molina等［22］的研究卻未發現遠期生存率的改善（93.3%vs.91.5%）。

2.3.2 術中放療 術中放療的優勢在于直射病灶，放射劑量需求低、效應強、對周圍器官損傷小。但海德堡大學和意大利肉瘤小組進行的研究均未證實術中放療可降低局部復發率［24-25］。這說明術中放療的價值仍有待進一步探索。

2.3.3 術后放療 術后放療相比單純手術也可顯著降低局部復發率（38%vs.49%）。針對因術后黏連導致的放射野不足，術中置入組織擴張器是解決此問題的有效途徑［26］。

2.4 化療

傳統化療藥療效差、不良反應，阿霉素類聯合異環磷酰胺是晚期RPLS的一線化療方案，但EORTCⅢ期臨床試驗顯示其總體緩解率（ORR）僅為26%，嚴重不良反應的發生率卻超過40%［27］。吉西他濱聯合紫杉醇類、達卡巴嗪等作為二線方案存在同樣的問題［28］。新藥曲貝替定（trabectedin）、艾瑞布林（eribulin）等為化療提供了新的選擇。

2.4.1 曲貝替定 曲貝替定抗腫瘤的機制是通過破壞DNA雙螺旋結構誘導細胞凋亡。在與達卡巴嗪對比的Ⅲ期臨床試驗中，曲貝替定延長了近3個月的無瘤生存時間（6.8 個月vs.3.5 個月），但對遠期生存的改善不明顯（13.7個月vs.13.1個月）［29］。

2.4.2 艾瑞布林 艾瑞布林抗腫瘤的機制是通過抑制微管蛋白阻斷有絲分裂和細胞增殖。Ⅲ期臨床顯示艾瑞布林的無瘤生存時間（2.9個月vs.1.7個月）和遠期生存時間（15.6個月vs.8.4個月）均好于達卡巴嗪［30］。

目前曲貝替定和艾瑞布林已在RPLS 的治療中嶄露頭角，但二者的不良反應依然很多［31］。RPLS 中占比最大的分化良好型對化療的敏感性差［32］，因此化療方案的制定需充分考慮病理類型的因素。

2.5 靶向治療

靶向藥物是治療RPLS的新手段。Olaratumab曾作為一線藥物，但ANNOUNCEⅢ期試驗顯示其并不能改善生存［33］，因此已不作治療推薦。目前帕唑帕尼（pazopanib）、安羅替尼（anlotinib）等是研究熱點。

2.5.1 帕唑帕尼 帕唑帕尼是血管內皮生長因子受體-2（VEGFR-2）抑制劑，通過誘導VEGFR-2 磷酸化，抑制腫瘤營養血管生成。一項多中心Ⅱ期臨床試驗顯示帕唑帕尼治療后的12 周無進展率（PFR12）為68.3%，6個月的臨床獲益率（CBR）可達83%，并且幾乎無嚴重不良反應發生［34］。

2.5.2 安羅替尼 安羅替尼是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的雙重效應。安羅替尼在臨床試驗中也取得了很好的療效，其PFR12為63%，中位PFS和OS分別為5.6個月和13個月，而嚴重不良反應的發生率不足5%［35］。

這些研究提示帕唑帕尼和安羅替尼可能是治療RPLS 有效且安全的靶向藥物，但目前的臨床試驗受試人數較少，尚需進一步大樣本的數據支持。

2.6 其他治療方式

免疫治療為RPLS帶來新的曙光，細胞程序性死亡受體-1（PD-1）抑制劑和細胞程序性死亡-配體1（PDL1）抑制劑可能是治療RPLS有效的藥物［36］。二者通過阻斷PD-1和PD-L1的結合以對抗腫瘤細胞的免疫逃逸，但目前相關臨床試驗尚未開展。此外，消融、介入栓塞、同位素粒子植入也有應用，但RPLS瘤體較大，滋養血管豐富，上述手段難以達到根治目的。

3 復發RPLS的治療

RPLS的復發是最棘手的問題，其復發率非常高，分化良好型的5年復發率為50%，而去分化型可達85%［37］，并且復發間期逐漸縮短，復發病灶逐漸增多，復發過程中還伴隨著亞型轉化，盡管RPLS 的遠處轉移不常見，但仍有15%～20%的去分化型RPLS 可轉移至肺、皮下等部位［38］。這些因素使復發性RPLS 的治療難度遠高于初發者。

對于復發的RPLS，同樣強調積極的手術切除。但復發手術的完整切除率低，聯合臟器切除的比例更高，其難度和風險均高于初次手術。盡管如此，手術仍是治療復發性RPLS 最好的手段。但目前多數學者并不主張復發后立即手術，因過早的手術并不能改善生存，從發現復發到再次手術的間隔時間也有3個月、6個月不等［39-40］。此外，若復發腫瘤的生長速度過快，超過0.9 cm/月，即使切除預后也很差，此時并不主張手術［41］。而放療、化療、靶向治療等手段雖可降低局部復發率，但療效遠不如手術，更不能完全取代手術，只可用作手術的輔助措施或晚期無法手術的姑息治療。因此，多次復發多次切除也是當前的無奈之舉。

4 總結與展望

在RPLS 的治療中，無論初發或復發，手術均處于核心地位，完整切除腫瘤是首要目的，術后可依據病理和免疫組化結果合理輔助放療、化療、靶向治療等方案以求降低復發并延長生存；而對于發生遠處轉移和一般狀態不能耐受手術的患者，放療、化療、靶向治療等可作為姑息手段。RPLS是一種復雜而難治的疾病，應堅持以手術為主體的多學科、綜合化、個體化治療，隨著免疫學、基因學等新興學科的快速發展，新的治療方法也在不斷探索和驗證并逐漸接近病因治療，屆時RPLS 的治療選擇將更加多樣，有望使患者減少多次復發和手術的痛苦。