光動力聯合玻璃體腔注射雷珠單抗治療RAP伴PED的療效觀察

張聰 許賀

視網膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation,RAP)是新生血管性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nARMD)的一種特殊病變類型［1］。盡管發病率不高,但因其病程進展迅猛,常并發視網膜色素上皮撕裂和地圖樣萎縮,最終可致嚴重的不可逆視力損傷。臨床表現主要是以多發性小灶狀視網膜內出血、視網膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment,PED)、視網膜-脈絡膜血管吻合(retinal choroidal anastomosis,RCA)為特征的滲出性黃斑病變［2］。而PED在RAP患者中尤為常見。Donati等［3］報道64.7%患者合并有PED,并且RAP-PED通常較大,同時70.6%的RAP患者為雙眼發病,因此RAP伴PED也具有明顯的雙眼對稱性。目前RAP伴PED的病因尚未明確,治療方式也無明確的治療指南,臨床上主要是以對癥治療為主。既往臨床常用的激光療法、單一光動力療法(photodynamic therapy,PDT),抗VEGF治療均不是理想的治療手段。本研究目的為探討PDT聯合玻璃體腔注射雷珠單抗(intravitreal ranibizumab injection,IVR)治療RAP伴PED的臨床療效,現報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年3月～2019年1月本院眼科收治的經熒光素眼底血管造影術(fundus fluorescein angiography,FFA)及吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)檢查明確診斷為9例(16眼)RAP伴PED患者。其中男2例,女7例；年齡52～83歲,平均年齡(62.86±8.53)歲；雙眼發病7例,單眼發病2例。排除標準：①有息肉樣脈絡膜血管瘤病、病理性近視、青光眼、糖尿病性視網膜病變、葡萄膜炎等疾病；②BCVA＜0.05；③曾接受過抗血管內皮生長因子(VEGF)藥物治療或PDT治療者。經醫院倫理委員會批準,患者及家屬簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者均行BCVA檢查、裂隙燈眼前節檢查、復方托吡卡胺散瞳后眼底檢查、眼壓、FFA、ICGA及光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)檢查。BCVA檢查采用國際標準對數視力表,檢查結果轉換為logMAR記錄。德國蔡司Cirrus HD-OCT 檢測PED最高點高度、PED容積及以視網膜最厚處內界膜至Bruch’s膜厚度為MRT。

取得患者知情同意后行常規IVR治療。治療前3 d使用5 g/L左氧氟沙星滴眼液,6次/d滴眼。術前常規消毒并5 g/L鹽酸奧布卡因滴眼液局部浸潤麻醉,于睫狀體平坦部垂直進針,常規玻璃體腔注射IVR 0.5 mg。術后使用5 g/L左氧氟沙星滴眼液,6次/d滴眼1周。1 d后行常規PDT治療。首次IVR治療后4、8周再行常規IVR治療各1次。治療后每個月隨訪1次,采用與治療前相同的檢查方法和設備,由同一檢測者行BCVA、OCT檢查,連續隨訪6～12個月,平均隨訪(7.92±2.17)個月。患眼中如OCT檢查顯示仍存在PED及視網膜神經上皮水腫復發則給予再次IVR 2 mg治療。總注射次數3～6次,平均注射次數(3.67±1.23)次。

1.3觀察指標 以末次治療后6個月為療效判定時間點,比較患者治療前后BCVA、PED高度、PED容積、病變最厚處視網膜厚度(maximum retinal thickness,MRT)。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1患者治療前后BCVA比較 治療后患者logMAR BCVA為(0.70±0.19),與治療前的(0.79±0.38)比較,差異無統計學意義(t=0.847,P＞0.05)。16只患眼,術后視力提高9眼,視力穩定5眼,視力下降2眼,視力不提高眼數中71.4%(5/7)的患者是PED范圍＞病變面積50%的患者。

2.2患者治療前后PED高度、PED容積比較 患者治療后PED完全消失3眼；PED高度及容積明顯縮小11眼；PED高度及容積無明顯變化2眼,其中1眼為PED范圍達病變面積的76.3%,1眼為出血性PED。治 療 后 患 者PED高 度 為(246.56±175.18)μm、PED容積為(0.907±0.71)mm3,均小于治療前的(396.20±161.23)μm、(1.735±0.97)mm3,差異具有統計學意義(t=2.514、2.755,P＜0.05)。

2.3患者治療前后MRT比較 治療后患者16眼的MRT為(277.23±101.89)μm,低于治療前的(351.34±102.09)μm,差異有統計學意義(t=2.055,P＜0.05)。

3 討論

近年來RAP作為老年性黃斑變性(AMD)的一種特殊亞型逐漸為大眾所知。RAP約占AMD的15.0%～34.2%,更易累及女性［4］,多為雙眼先后發病。以往對本病認識不足,認為隱匿性脈絡膜新生血管(occult choroidal neovascularization,OCNV)中約有1/4為RAP［5］。與其他類型的AMD不同,RAP的新生血管來源于視網膜深層毛細血管。Yannuzzi等［6］根據RAP的自然病程將其分為3期：Ⅰ期為視網膜內的新生血管(intraretinal neovascularization,IRN),表現為黃斑中心凹周圍的神經視網膜層內新生血管生成；Ⅱ期為突破視網膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)的新生血管,視網膜內新生血管向下延伸突破RPE層而進入視網膜下間隙,形成視網膜下新生血管(subretinal eovascularization,SRN)；Ⅲ期表現CNV,為RPE下新生血管進入脈絡膜血管層,形成RCA。視網膜內層血管多位于外叢狀層和內核層附近,當病變到達視網膜色素上皮與之緊密相連以及后期的RCA均可導致色素上皮與脈絡膜之間液體交換減少、脈絡膜滲透系數降低,以及PED的發生。這也是RAP-PED發生率較高的原因所在［7］。RAP具有高度的血管新生潛力,發展的速度及程度較嚴重,同時視力預后不佳,由于PED通常較大。在RAP治療效果的對比中,伴有PED尤其是纖維血管性PED患者視力更差。

抗VEGF藥物治療之前,PDT是治療AMD的主要方法。PDT只能造成少量血栓,這些血凝塊可能會在視網膜的高灌注壓力下被溶解或者沖走。由于脈絡膜的灌注壓遠低于視網膜,因此有學者認為PDT只對RAP的脈絡膜成分有效。由于RAP中部分新生血管來源于視網膜,因而PDT很難達到穩定的療效［8］。有文獻報道PDT治療合并PED的RAP時,急性上皮撕裂的發生率增加,PDT治療Ⅲ期RAP預后較差,因此目前不推薦PDT單獨應用于RAP治療［9,10］。抗VEGF藥物治療RAP的機制是抑制其因視網膜外層組織缺氧引起的RAP病灶內VEGF表達的上調。單一采用玻璃體腔內注射抗VEGF藥物可一定程度縮小RAP病灶,控制滲出、減輕視網膜水腫,促進PED吸收,穩定或提高視力,但多數需短期內重復治療,且中遠期視力下降和疾病復發可能性較大［11］。不同病程的RAP經抗VEGF藥物治療后,早期RAP較晚期預后佳,不伴PED較伴PED的效果好［12］,反復治療也可造成脈絡膜血管收縮變薄進而加速RPE萎縮。多項研究證明,PDT聯合抗VEGF治療RAP具有良好的視功能和解剖療效,并可提高RCA封閉的成功率。

本研究采用PDT聯合IVR治療伴有PED的RAP,與治療前相比PED的高度、容積及MRT都明顯降低,可能是由于在PDT封閉了原有的新生血管的同時,因聯合抗VEGF療法在抑制異常血管產生的同時抑制了PDT源性VEGF的產生,能夠進一步縮小PED、減輕黃斑水腫降低維替泊芬光化學反應對視網膜造成的光氧化損傷,降低瘤體破裂出血的可能性；理論上可在避免單一治療引起的不良反應的同時減少抗VEGF的注射次數［11-13］。與治療前相比患者視力提高不明顯,考慮RAP視力的損害可能不僅僅與視網膜水腫及PED相關。本研究中16只患眼,術后視力提高9眼,視力穩定5眼,視力下降2眼,視力不提高眼數中71.4%(5/7)的患者是PED范圍＞病變面積50%的患者。患者治療后PED完全消失3眼；PED高度及容積明顯縮小11眼；PED高度及容積無明顯變化2眼,其中1眼為PED范圍達病變面積的76.3%,1眼為出血性PED。RAP治療效果與臨床分期及PED程度高度相關。Ⅰ期和Ⅱ期RAP治療效果較好,Ⅲ期療效較差［14,15］。PED范圍小于病變面積50%者效果較好,PED范圍超過病變面積50%者效果較差。

綜上所述,PDT聯合玻璃體腔注射IVR能有效降低RAP伴PED的高度與容積,降低MRT,但對于患者視力則無明顯改善。但本研究樣本量小,隨訪時間短,對于聯合治療的遠期療效及安全性尚需進一步研究。且聯合治療的最佳方案,仍需大樣本多中心研究制定。