微重力引起的骨質丟失研究進展

張世明 尹文哲 陶天遵 陶樹清 夏玉城 朱立宇

哈爾濱醫科大學附屬第二醫院，黑龍江 哈爾濱 150001

隨著科技的發展，人類探索的腳步逐漸邁向太空。對于現階段而言，太空是神秘的甚至是致命的。航天醫學為人類飛向太空提供了生命與健康的支持，是航天員在空間站中健康生存的基本保障[1]。從1961年第一位航天員進入太空開始，科學家就對航天員的各項生命體征進行監控[2]。研究表明，航天員普遍存在骨質及肌肉質量降低、免疫功能下降等問題。如今，研究者致力于探索人體在航天飛行中發生的生理學變化，并制定相應的應對方案。長期的航天飛行會極大地影響航天員的身體健康。失重狀態使承重骨缺少機械應力，導致承重骨骨質流失。失重狀態也可以導致體液的異常分布，增加頭部的血液供應，導致面部腫脹[3]。

本文將綜述微重力下骨量丟失相關的骨細胞及鈣鹽代謝情況，并對微重力引起的骨質丟失的應對策略加以概述。

1 微重力條件下的骨代謝

在長期航天飛行和短期航天飛行中，航天員都會發生骨質丟失，這個現象可以在地面用人和動物及細胞層面的試驗進行重現。因為航天實驗成本昂貴而且實驗機會稀少，所以現階段很多微重力引起的骨質丟失研究都是基于地面的模擬微重力實驗[4]進行的。動物模擬微重力實驗的結果不可以用于替代人體變化的實際情況，但對于人體變化的研究有參考價值。航天員骨質丟失主要發生于承重骨，例如骨盆、股骨、脊柱的骨量丟失最嚴重。一些經歷過六個月航天任務的航天員其骨盆、股骨和脊柱的骨量丟失甚至超過10%[5]。研究者通過臥床試驗模擬微重力研究女性的骨密度(bone mineral density,BMD)和骨礦物質含量(bone mineral content,BMC)的變化。外周骨定量CT和骨密度儀結果顯示脛骨遠端和股骨近端骨質流失最嚴重[6]。Gadomski等[7]以綿羊作為模擬微重力試驗對象,消除綿羊后肢負重8周，試驗結果顯示綿羊后肢的骨密度、彈性模量、骨小梁數目均顯著降低和減少。有實驗表明在航天飛行微重力環境下，壓力誘導體內糖皮質激素分泌增加。當體內糖皮質激素濃度較高時，骨質會受到損害。因此，糖皮質激素在微重力骨質丟失中也起到了一定的作用[8]。

人體正常的骨組織不斷進行改建活動，包括骨吸收和骨形成兩個方面，且這兩方面彼此平衡。在平衡過程中發揮作用最大的兩種細胞分別為成骨細胞和破骨細胞。然而，微重力會影響成骨細胞的功能，并且誘導激動蛋白微絲破壞和骨質丟失[9]。成骨細胞增殖受損在微重力誘導中起著重要作用，并且微重力會引起成骨細胞細胞周期不平衡，進而導致成骨細胞異常增殖。Sun等[10]的試驗發現模擬微重力條件下會激活miR-181c-5p/cyclin B1通路，并誘導原代小鼠成骨細胞g2期細胞周期阻滯。在正常重力和微重力環境下，小鼠長非編碼RNA存在差異性表達[11]，這表明微重力下的骨質丟失與分子水平相關。microRNAs在調節成骨細胞功能方面發揮著重要作用。模擬微重力條件下會激活miR-103通路進而抑制Cav1.2表達而抑制成骨細胞增殖[12]。當骨細胞短時間暴露于微重力條件下，會發生細胞外因子和與骨形態相關的蛋白質的改變。甲狀旁腺素相關蛋白(PTHrP)在骨小梁分布的成骨細胞與顱骨的成骨細胞中表達存在差異。并且實驗[13]發現甲狀旁腺相關蛋白對微重力條件下的骨細胞也存在調控作用。骨保護蛋白(OPG)/核因子-Kβ受體活化因子(RANK)/核因子-Kβ受體活化因子配體(RANKL)信號通路在破骨細胞分化過程中至關重要，在微重力環境下該通路進一步活化，使破骨細胞分化得到促進，并且腫瘤壞死因子相關的細胞凋亡誘導配體會增加破骨細胞生成[14]。微重力通過激活CDKN1a / p21信號通路改變破骨細胞活性，并且抑制成骨細胞細胞周期[15]。

2 微重力條件下的鈣離子代謝

微重力環境下，人體各器官對鈣離子的代謝發生變化。腸吸收的鈣離子降低，而通過腎臟排泄的鈣離子增高也使得腎結石發生的風險變大，此實驗結果在男女之間無顯著性差異。雖然骨質丟失與骨礦物質含量存在性別差異，但在微重力條件下男女之間的生理反應無明顯差異[16-17]。有研究針對42名在國際空間站進行長周期工作的航天員(33名男性，9名女性)，根據運動強度分為不同的組。研究[17]發現，微重力對骨密度的影響是相同的。并且無論男女，其骨密度變化與腎結石形成的風險也是相同的。航天員在航天過程微重力環境中執行任務返回地球后3.5～4.5個月，其腎臟及腸道對鈣離子的排泄量依然高于正常水平。增高的骨吸收導致航天飛行中骨量負增長[18]。在微重力模擬器中進行的小鼠實驗[19]發現，維生素D和鈣的補充使小鼠股骨部位骨質丟失得到緩解，骨微結構改善，骨密度降低情況有所緩解。所以，在航天飛行中，航天員攝取充足的鈣和維生素D是有必要的，但航天飛行相比于陸地是不同的，單純通過攝取鈣和維生素D無法完全對抗微重力導致的骨質丟失[20]。

3 太空輻射和微重力對骨的綜合作用

在航天飛行中，太空中的電離輻射會損傷骨骼。因此，研究微重力下輻射對骨骼的影響是有必要的。航天員執行航天任務時發生的骨質丟失主要由微重力引起，太空輻射起著次要作用，同時晝夜節律起的作用微乎其微[21]。輻射劑量低于2 Gy時，骨髓間充質干細胞生成破骨細胞增強，而成骨細胞形成受到抑制。當輻射劑量大于10 Gy時，成骨能力將明顯降低，同時骨質遭到破壞[22]。隨著科技的發展，人類可以在地球表面使用設備模擬微重力環境和電離輻射，并且對于放射生物學的研究也將使航天醫學得到發展和進步[23]。在航天飛行后、模擬微重力和電離輻射下，研究者都檢測到了骨組織炎癥細胞因子IL-6表達增高。IL-6抑癌蛋白M(OSM)是骨重塑的一個重要檢測指標[24]。有研究[25]將大鼠分為四組，一組為單輻射組，一組為單懸吊組，一組為懸吊加輻射組，一組為空白對照組。研究發現懸吊加輻射組的骨質丟失發生率顯著高于其它組。

4 微重力引起骨質丟失的對策

白天，人類在地球上的生存方式多數為站著或者坐著，骨骼肌肉系統支撐著這些姿勢并驅動人體運動。重力作用于人體產生沿人體縱軸的壓力，使骨骼肌肉存在機械力的作用。然而在航天飛行和模擬微重力條件下，人體縱向的壓力變得很小甚至消失。因此，骨骼的骨質流失，肌肉變得萎縮。應用抗阻力鍛煉設備和雙膦酸鹽有助于對抗微重力下的骨質丟失[26]。震動合并抗阻力鍛煉設備的療效強于單純抗阻力鍛煉設備。在大鼠模擬微重力試驗中，硫化氫水溶制劑被證明可以保護骨結構，并促進成骨細胞分化[27]。骨保護素-Fc是一種細胞核內因子激活劑，可以起到抑制骨吸收的作用。在動物試驗[28]中，骨保護素-Fc成功預防了微重力條件下鼠的骨損傷。在模擬微重力動物試驗中，3-羥基丁酸酯表現出了抗骨質丟失作用，且在100 mg/kg用量時3-羥基丁酸酯對抗鼠的骨質丟失起到了最好的作用[29]。狄諾塞麥(Denosumab)是一種人工合成、完全人源化、可與RNAKL結合的單克隆抗體(IgG2抗體)，對人源 RANKL具有很高的親和力和特異性，具有較好的骨吸收抑制作用[30]，以破骨細胞RANKL/RANK信號調控通路為靶點的骨質疏松靶向治療藥物，評估狄諾塞麥在微重力環境對抗骨質丟失的作用是很好的研究思路。抗氧化劑、二氫硫酸鋅、布洛芬、李子干對骨吸收相關基因有鈍化作用，從而可以對抗輻射造成的骨質丟失。有研究者[31]通過實驗，將這幾種物質的療效加一比對，結果發現李子干對于減少骨吸收相關基因的表達最有效。因此，飲食補充李子干可能預防航天飛行中電離輻射引起的骨質疏松。在模擬微重力試驗[32]中，一些中藥也表現出了有效的抗骨質丟失作用。大量研究[33]表明，中醫藥可以提高骨質疏松癥患者的骨密度，改善其疼痛癥狀，在防治骨質疏松癥方面具有獨特的優勢。探究抗骨質疏松中藥在微重力下對抗骨質丟失的作用也是很好的研究方向。馮秀等[34]以尾吊大鼠模型探究蛇床子對模擬微重力骨質丟失的作用，尾吊給藥組相比于對照組骨密度顯著提高，OPG/RANKL 比值也顯著升高，說明蛇床子對模擬微重力骨質丟失有防治作用。骨碎補總黃酮、姜黃素等中藥也在模擬微重力試驗中證實了其具有防治骨質丟失的作用[35-36]。

5 總結與展望

人類對太空的探索從未止步。伴隨著多學科的發展，人們對于航天微重力引起的骨質丟失的研究也越來越全面。研究者們從細胞水平乃至分子水平探究微重力骨質疏松的發生機制，為揭示微重力骨質疏松的本質并尋找微重力引起的骨質丟失的對策奠定了理論基礎。尋找微重力骨質丟失的解決對策主要有兩大思路，一是根據微重力骨質丟失發生機制切斷其發病途徑，二是評估已知藥物在微重力環境下抗骨質丟失效果。隨著人類在航天領域取得的進步，航天醫學也將更加熱門。相信在不久的將來，人們將探尋到更多解決微重力引起骨質丟失的方法。