胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的外科診治觀*

薛侃 李子禹

腹膜轉(zhuǎn)移在晚期胃癌中最常見(jiàn)，預(yù)后差，中位生存期一般不超過(guò)1年［1-2］。對(duì)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移，各臨床指南所推薦的治療方式均為系統(tǒng)治療［3-4］。然而，由于“血-腹膜”屏障的存在，系統(tǒng)治療的效果并不理想［5］。近年來(lái)，隨著診斷性腹腔鏡的普及，晚期胃癌轉(zhuǎn)化治療概念的興起，以及腹腔化療港置入、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等技術(shù)的應(yīng)用，越來(lái)越多的外科醫(yī)師開(kāi)始參與胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷與治療，不斷出現(xiàn)成功治療的案例［6-7］。然而，胃癌的藥物治療總體有效率仍較低，轉(zhuǎn)化效能不足，加之極差的預(yù)后，外科醫(yī)師在腹膜轉(zhuǎn)移患者的診斷與治療中應(yīng)足夠科學(xué)與規(guī)范，在患者篩選、手術(shù)指征以及術(shù)后化療等幾個(gè)重要問(wèn)題上應(yīng)開(kāi)展多學(xué)科討論并謹(jǐn)慎決策［8］。

1 診斷

1.1 影像學(xué)診斷

在所有的無(wú)創(chuàng)檢查中，CT 被認(rèn)為是診斷腹膜轉(zhuǎn)移特異性較高的，但敏感度相對(duì)較低，僅為33%～51%，其原因一方面是CT自身的局限性，另一方面是對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移在CT上識(shí)別經(jīng)驗(yàn)的缺乏［9-10］。采用CT觀察時(shí)，除了網(wǎng)膜餅、腹膜不均勻增厚、腹盆腔積液等典型的征象外，應(yīng)注意調(diào)節(jié)窗寬，并綜合軸位、冠狀位和矢狀位完整觀察［11］。本中心近年來(lái)隨著MDT的開(kāi)展與影像科閱片經(jīng)驗(yàn)的提高，目前隱匿性腹膜轉(zhuǎn)移（臨床診斷陰性）的腹腔鏡探查陽(yáng)性率已經(jīng)從起始階段20%左右降到了15%以下。

影像組學(xué)的迅速發(fā)展為診斷提供了更多契機(jī)。本課題組收集了來(lái)自4個(gè)中心的554例病例，分為訓(xùn)練、內(nèi)部驗(yàn)證與外部驗(yàn)證隊(duì)列，利用組學(xué)方法提取形狀、紋理、小波、強(qiáng)度等，發(fā)現(xiàn)了93個(gè)有預(yù)測(cè)價(jià)值的影像特征，大幅提高了腹膜轉(zhuǎn)移診斷準(zhǔn)確率，外部驗(yàn)證良好，有望今后加以推廣［12］。

1.2 腹腔鏡探查

影像學(xué)在腹膜轉(zhuǎn)移的診斷中存在局限性，腹腔鏡探查可直視腹腔情況，遵循合理的操作順序，可從右上腹開(kāi)始按照順時(shí)針旋轉(zhuǎn)完整探查各個(gè)區(qū)域，并最后探查原發(fā)灶。對(duì)可疑病灶應(yīng)切取，行冰凍病理檢查［13］。游離細(xì)胞學(xué)的檢測(cè)應(yīng)在探查原發(fā)灶之前，充分沖洗各區(qū)域后送檢。對(duì)于胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的患者，應(yīng)詳細(xì)記錄各區(qū)域腹膜癌指數(shù)（peritoneal carcino?matosis index，PCI），并留存好照片或錄像以供治療后作對(duì)比。

影像學(xué)診斷腹膜轉(zhuǎn)移及療效評(píng)價(jià)均存在困難。單純的腹膜轉(zhuǎn)移患者很少有靶病灶供評(píng)價(jià)，原發(fā)灶的變化無(wú)法替代腹膜轉(zhuǎn)移病灶的情況。因此，腹腔鏡對(duì)于評(píng)效也有著不可替代的作用。對(duì)于有轉(zhuǎn)化手術(shù)可能的患者，需進(jìn)行二次探查（second probing）以決定能否手術(shù)［14］。每次評(píng)效中，若通過(guò)腹腔化療港送檢細(xì)胞學(xué)，可使得探查時(shí)機(jī)與手術(shù)機(jī)會(huì)的判斷更加準(zhǔn)確［15］。

2 治療

2.1 腹腔化療

腹腔化療藥物無(wú)需經(jīng)過(guò)“血-腹膜”屏障，可以直接進(jìn)入腹腔作用于病灶。大分子藥物在腹腔內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)，可與病灶充分作用，藥物引起的不良反應(yīng)理論上也相對(duì)較少［16-17］。PHOENIX-GC是首個(gè)胃癌腹腔化療的Ⅲ期研究，將183例患者按照2：1的比例隨機(jī)進(jìn)行腹腔聯(lián)合系統(tǒng)化療或單純系統(tǒng)治療，中位生存期分別為17.7個(gè)月與14.3個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.72，95%CI：0.49～1.04；P=0.08）。進(jìn)行敏感性分析并校正基線后，腹腔化療組獲益明顯（HR=0.59，95%CI：0.39～0.87；P=0.008）［18］。但是，樣本量較少可能是該研究在初步分析中結(jié)果陰性的原因之一［19］。加之亞組分析提示，中量腹水患者可能獲益明顯，所以本研究認(rèn)為，腹腔化療在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移治療中具有前景。目前更多的腹腔化療方案正在研究與實(shí)踐中，包括腹腔紫杉醇聯(lián)合S-1、SOX或XELOX方案，腹腔多西他賽聯(lián)合靜脈化療等［20-22］。

腹腔化療港的安全留置對(duì)于治療的順利進(jìn)行至關(guān)重要，一旦出現(xiàn)并發(fā)癥會(huì)導(dǎo)致治療暫停或終止［16］。既往的研究中，腹腔化療港相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率在20%左右，主要依次為堵塞、嚴(yán)重疼痛、感染與返流等［23-24］。建立標(biāo)準(zhǔn)化流程、細(xì)致的操作與成熟的團(tuán)隊(duì)配合有助于降低并發(fā)癥發(fā)生率，保證腹腔化療順利進(jìn)行［23］。

2.2 減瘤手術(shù)+熱灌注化療

減瘤手術(shù)（cytoreductive surgery，CRS）聯(lián)合HIPEC可以使一些經(jīng)嚴(yán)格篩選的患者獲益［25］。一般認(rèn)為，PCI值較低的、對(duì)系統(tǒng)治療反應(yīng)較好的患者是潛在的獲益者，而PCI值低于多少才適合手術(shù)，在不同的研究中不等，多數(shù)認(rèn)為臨界值在6～12之間［26-27］。近期發(fā)表的CYTO-CHIP研究，利用傾向評(píng)分分析比較了HIPEC在CRS 中的作用，發(fā)現(xiàn)對(duì)于完全減瘤（CC-0，complete cytoreduction）及腫瘤殘留少于2.5 mm（CC-1）的患者，減瘤手術(shù)后加用熱灌注化療可顯著提高中位生存期（18.6個(gè)月vs.11.4個(gè)月，P=0.002）。在亞組分析中，PCI評(píng)分在6以下的患者更容易從CRS+HIPEC治療中獲益［28］。GYMSSA研究中，CRS+HIPEC組的中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月，單純化療組為4.3個(gè)月，但研究?jī)H納入17例患者，結(jié)論還有待進(jìn)一步驗(yàn)證［29］。減瘤手術(shù)+熱灌注化療的模式可能會(huì)使轉(zhuǎn)移瘤荷較小、藥物治療有效的患者獲益，但尚缺乏高級(jí)別證據(jù)［30］。正在進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究PERISCOPEⅡ中，PCI評(píng)分7以下的患者先行化療2～3個(gè)周期，在沒(méi)有進(jìn)展的情況下隨機(jī)進(jìn)行CRS+HIPEC或繼續(xù)藥物治療［31］。AIO-FLOT5研究采取相似的思路評(píng)價(jià)化療+CRS的模式在腹膜轉(zhuǎn)移患者中的作用［32］。

3 幾個(gè)重要問(wèn)題

3.1 患者篩選

并不是所有的胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者均適合外科治療。Yoshida 等［33］將晚期胃癌分為四型，分別為1型（潛在可切除）、2型（邊緣可切除）、3型（僅在特殊情況下可切除）和4型（無(wú)法切除）。腹膜轉(zhuǎn)移的患者由于治療難度大、治愈可能性低，被分在3型與4型，其中4型是除了腹膜轉(zhuǎn)移以外還有其他轉(zhuǎn)移因素的，通常不考慮外科治療。李子禹等［34］所提出的分型，也將單一轉(zhuǎn)移因素作為納入外科治療的先決條件。因此，腹膜轉(zhuǎn)移作為單一Ⅳ期因素，應(yīng)是患者轉(zhuǎn)化篩選的首要條件。

此外，大量腹水的患者預(yù)后極差，腫瘤進(jìn)展速度快，PHOENIX-GC 研究將大量腹水作為排除條件，這部分患者通過(guò)治療最終得到手術(shù)的機(jī)會(huì)將十分有限［18］。

3.2 手術(shù)指征

藥物治療有效被越來(lái)越多地認(rèn)為是施行外科手術(shù)的重要前提［26］。AIO-FLOT5及PERISCOPEⅡ研究在設(shè)計(jì)時(shí)，均先進(jìn)行藥物治療，并選擇在有效的患者中進(jìn)行手術(shù)［31-32］。Ishigami 等［35］在PHOENIX-GC 之前的腹腔治療研究中，認(rèn)為細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)為陰性且腹膜轉(zhuǎn)移灶明顯退縮是手術(shù)的前提，部分初始腹膜轉(zhuǎn)移較重的患者治療10個(gè)周期以上才能轉(zhuǎn)為陰性。這對(duì)療效評(píng)估的要求是非常高的，不僅要行CT檢查，還需進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢測(cè)，選擇合適的時(shí)機(jī)行腹腔鏡探查。

3.3 術(shù)后治療

腹膜轉(zhuǎn)移患者即便成功進(jìn)行了轉(zhuǎn)化手術(shù)，根治性仍較低。在Ishigami 等［35］進(jìn)行的Ⅱ期研究中，100例患者中有64例接受了轉(zhuǎn)化手術(shù)，中位生存期達(dá)30.5個(gè)月。這些患者術(shù)后持續(xù)進(jìn)行腹腔化療，依舊有多達(dá)58例患者（91%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，而這其中有66%的轉(zhuǎn)移部位仍然為腹膜。這提示胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者，通過(guò)手術(shù)獲得真正意義上的根治是極為困難的，術(shù)后的持續(xù)治療與密切隨訪尤為重要。

關(guān)于藥物治療在轉(zhuǎn)移性胃癌的重要性，REGAT?TA 研究的一個(gè)亞組分析值得關(guān)注：胃上部癌患者原發(fā)灶切除+化療組的預(yù)后要差于單純化療組（HR=2.23，95%CI：1.14～4.37），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶切除+化療組的化療完成率僅為單純化療組的一半［36］。手術(shù)會(huì)影響化療的進(jìn)行從而影響預(yù)后，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格篩選手術(shù)患者，藥物治療依舊是轉(zhuǎn)移性胃癌的基礎(chǔ)治療手段。

4 結(jié)語(yǔ)

手術(shù)可能在胃癌腹膜轉(zhuǎn)移中發(fā)揮更多的作用，但腹膜轉(zhuǎn)移作為Ⅳ期胃癌中預(yù)后最差的部分，改善預(yù)后主要依賴(lài)于藥物治療的進(jìn)展。多學(xué)科協(xié)作下、選擇性地針對(duì)部分胃癌腹膜轉(zhuǎn)移患者采取轉(zhuǎn)化治療策略，是現(xiàn)階段臨床診治及研究的主要方向。