造血干細(xì)胞移植病人術(shù)后認(rèn)知功能障礙的評(píng)估與影響因素

張小蓉，劉敏杰，方 云*

（1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢市第四醫(yī)院，湖北430023；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院）

造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）是指健康供者的造血干細(xì)胞通過靜脈輸注到病人體內(nèi)，并在病人體內(nèi)重建正常的造血功能和免疫功能，進(jìn)而達(dá)到治愈某些疾病的目的[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，全世界已進(jìn)行了100多萬例次HSCT，且每年進(jìn)行約50 000例次[2]。HSCT的廣泛應(yīng)用極大地延長(zhǎng)了惡性血液病病人的生存期[3]，但同時(shí)，HSCT以及相關(guān)治療產(chǎn)生的并發(fā)癥嚴(yán)重影響病人的后期康復(fù)和生活質(zhì)量[4]，而認(rèn)知功能作為HSCT病人生活質(zhì)量的重要影響因素也漸漸受到人們的重視。認(rèn)知是指?jìng)€(gè)體認(rèn)識(shí)和理解事物的心理過程，由多個(gè)認(rèn)知域構(gòu)成，包括注意力、感知覺、學(xué)習(xí)與記憶、抽象思維、執(zhí)行能力、語言、精細(xì)動(dòng)作等[5]。認(rèn)知功能障礙指各種原因引起的各種程度的認(rèn)知域損害，是神經(jīng)認(rèn)知功能的一種消極變化，它獨(dú)立于正常的衰老，影響日常生活活動(dòng)的能力，包括社會(huì)交往、復(fù)雜行為以及工作或?qū)W習(xí)能力[6]。目前已有大量研究顯示HSCT后病人普遍存在認(rèn)知功能障礙[7-10]，但對(duì)于認(rèn)知功能障礙的評(píng)估、影響因素等方面仍存在爭(zhēng)議，由于研究方法及研究工具的不同而沒有統(tǒng)一清晰的認(rèn)識(shí)。針對(duì)這一問題，本研究對(duì)HSCT后認(rèn)知功能現(xiàn)狀及影響因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并以此為基礎(chǔ)，對(duì)臨床治療、護(hù)理和未來研究領(lǐng)域提供一些建議。

1 認(rèn)知功能障礙的主要評(píng)測(cè)工具和檢查方法

1.1 認(rèn)知功能障礙的評(píng)測(cè)工具 認(rèn)知功能的測(cè)評(píng)主要采用量表形式，目前使用的認(rèn)知功能測(cè)定量表有很多，其特點(diǎn)、適用對(duì)象、范圍各異，現(xiàn)就近年來使用較普遍的量表進(jìn)行介紹。

1.1.1 病人自評(píng)量表 病人自評(píng)量表多與病人對(duì)自身的主觀感受有關(guān)，如心理壓力、焦慮抑郁、疲乏、睡眠障礙等，可以用自我報(bào)告問卷和訪談來評(píng)估。常用的量表有中文版癌癥治療功能評(píng)估-認(rèn)知功能量表(the Functional Assessment after Cancer Cognition，F(xiàn)ACT-Cog)，F(xiàn)ACT-Cog是由Wagner等[11]根據(jù)臨床癌癥病人自我報(bào)告的認(rèn)知問題編制，用于評(píng)估癌癥病人自我評(píng)價(jià)的認(rèn)知功能狀況，包括感知到的認(rèn)知障礙(PCI)、感知到的認(rèn)知能力(PCA)、其他人的評(píng)價(jià)(Other)和對(duì)生命質(zhì)量的影響(QOL)4個(gè)維度，共37個(gè)條目。總分0～148分，得分越高表示認(rèn)知功能越好，對(duì)生活質(zhì)量的影響越小。該量表具有臨床易實(shí)施的優(yōu)點(diǎn)，Williams等[12]認(rèn)為FACT-Cog是一種較新的評(píng)估工具，旨在加深對(duì)認(rèn)知問題的理解，并可用于血液腫瘤病人的研究。其他使用較多的量表還有自我感知注意力缺陷問卷（the Questionnaire for Self-perceived Deficits in Attention）、認(rèn)知缺陷問卷（the Cognitive Failures Questionnaire，CFQ）、歐洲癌癥病人生活質(zhì)量問卷（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC-QLQ 30）中的認(rèn)知功能分量表等。

1.1.2 神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試量表 神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試側(cè)重于對(duì)病人的客觀認(rèn)知功能的測(cè)評(píng)，常用量表包括簡(jiǎn)明精神狀況量表（Mimi-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）。MMSE是 Folstein等[13]于 1975年編制而成，是目前世界上很有影響力、常用的認(rèn)知篩查量表之一。包括時(shí)間與地點(diǎn)定向、語言能力、記憶力、注意與計(jì)算、回憶能力5個(gè)方面的評(píng)估，每回答正確1題計(jì)1分，共30分，其敏感性強(qiáng)、易操作、耗時(shí)少。MoCA是加拿大Nasreddine等[14]參考MMSE的內(nèi)容和評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)制定的，于2004年確定最終版本，包括視空間/執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語言、抽象、延遲回憶、定向8項(xiàng)認(rèn)知領(lǐng)域的測(cè)試，共30分。MMSE和MoCA在輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）和血管性認(rèn)知功能障礙（VCI）領(lǐng)域敏感性和特異性較理想，并在多種認(rèn)知障礙研究中聯(lián)合應(yīng)用[15-18]。其他使用較多的量表還有韋氏成人智力量表第3版（Wechsler Adult Intelligence Scale-third edition,WAIS-Ⅲ）、霍普金斯語言學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)修訂版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised，HVLT-R）、加州語言學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)（California Verbal Learning Test，CVLT）、多 語 失 語 檢 查（Multiling Aphasia Examination，MAE）、簡(jiǎn)明注意力測(cè)試（Brief Test of Attention，BTA）、布朗定位試驗(yàn)（Brown Location Test，BLT）等。

1.1.3 病人自評(píng)量表與神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試量表的應(yīng)用與關(guān)聯(lián) 國(guó)際認(rèn)知與腫瘤顧問委員會(huì)（International Cognition and Cancer Task Force，ICCTF）曾在 2011年指出客觀神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試仍然是評(píng)估認(rèn)知功能的金標(biāo)準(zhǔn)[19]。但與客觀評(píng)估顯示的患病率相比，關(guān)于主觀自我評(píng)估認(rèn)知障礙的報(bào)道頻率更高一些。很多病人主觀自我報(bào)告顯示，在日常生活中出現(xiàn)注意力、記憶、學(xué)習(xí)及語言等方面的問題，但客觀測(cè)量認(rèn)知功能在正常范圍內(nèi)[20]，提示主觀評(píng)估可能比客觀評(píng)估更早發(fā)現(xiàn)病人認(rèn)知功能異常。Hutchinson等[21]檢索比較了從1980年—2012年發(fā)表的關(guān)于腫瘤化療病人認(rèn)知變化的文章，希望找出主觀與客觀指標(biāo)之間的關(guān)系，在納入的24項(xiàng)研究中只有8項(xiàng)顯示兩者之間存在相關(guān)性，因此未能確定主觀和客觀評(píng)估指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)。盡管如此，這兩種評(píng)估方式都對(duì)認(rèn)知功能的測(cè)量有著重要影響，在以后的研究中可以考慮將兩種方式結(jié)合，互相補(bǔ)充，更全面評(píng)估病人認(rèn)知功能。

1.2 神經(jīng)影像學(xué)檢查 神經(jīng)影像學(xué)檢查包括磁共振檢查（magnetic resonance imaging，MRI）、腦電圖（e-lectroencephalograph，EEG）、正電子發(fā)射體層成像（positron emission tomography，PET）等。Raffa等[22]認(rèn)為許多癌癥及化療相關(guān)認(rèn)知障礙的評(píng)估單純使用主觀、客觀評(píng)估法可能會(huì)存在一些問題，比如病人在測(cè)試時(shí)沒有如實(shí)反映他們的實(shí)際狀況，即使有問題，對(duì)于問題的嚴(yán)重程度仍很難把握，而神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)則可以提供更多的幫助。神經(jīng)影像學(xué)研究顯示，化療后，包括前額葉、海馬和海馬旁結(jié)構(gòu)在內(nèi)的多個(gè)腦部位灰質(zhì)和白質(zhì)體積丟失[23-24]。影像學(xué)檢查可以直接觀察到病人大腦內(nèi)部相關(guān)區(qū)域的病變，可以很好地與主觀、客觀評(píng)估結(jié)合，協(xié)助診斷。

1.3 HSCT病人常用的認(rèn)知評(píng)估方法 國(guó)外對(duì)HSCT病人認(rèn)知功能的評(píng)估常使用HVLT-R、WAIS-Ⅲ、CFQ、MAE、FACT-Cog等量表及 MRI檢查。如Mayo等[25]使用量表 HVLT-R、WAIS-Ⅲ、CFQ等對(duì)異基因移植后6個(gè)月病人認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。Jones等[6]使用HVLT-R、WAIS-Ⅲ、MAE等對(duì)多發(fā)性髓細(xì)胞瘤病人自體HSCT的急性期認(rèn)知功能進(jìn)行研究。Correa等[26]應(yīng)用CVLT、BTA、BLT等聯(lián)合MRI對(duì)28例成人干細(xì)胞移植病人認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)估。在今后的研究中對(duì)于HSCT病人認(rèn)知功能的評(píng)估可以考慮盡量將病人自評(píng)表、神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試與神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)合，更加全面、清晰地觀察病人的認(rèn)知功能變化。

2 認(rèn)知功能障礙的影響因素

2.1 疾病及治療性因素對(duì)HSCT后認(rèn)知功能的影響

2.1.1 移植類型 根據(jù)造血干細(xì)胞是來源于病人自身還是健康供者可將HSCT分為自體HSCT和異基因HSCT。Jim等[27]通過對(duì)HSCT病人認(rèn)知功能的臨床危險(xiǎn)因素分析發(fā)現(xiàn)，異基因移植病人記憶力的損傷隨時(shí)間推移改善較少。但對(duì)移植類型如何對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響尚無定論，一般認(rèn)為與異基因移植易引起移植物抗宿主病（GVHD）有關(guān)。然而Braamse等[28]通過對(duì)3～10年的HSCT存活病例隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行二次分析以建立認(rèn)知功能預(yù)測(cè)模型時(shí)發(fā)現(xiàn)，自體移植的病人也可能會(huì)出現(xiàn)生理、心理功能受損。由此，可見，不同研究對(duì)于移植類型對(duì)認(rèn)知的影響也不同，需要進(jìn)行進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.1.2 化療、放療 病人在進(jìn)行造血干細(xì)胞回輸之前必須入住層流病房接受放療或化療預(yù)處理，而放療或化療不可避免會(huì)對(duì)病人產(chǎn)生各種影響。國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為化療和放療都具有神經(jīng)毒性，是引起癌癥病人認(rèn)知功能障礙的原因之一。然而放療或化療引起認(rèn)知改變的機(jī)制并未明確，曾雅力等[29]認(rèn)為，化療藥物可對(duì)中樞神經(jīng)和神經(jīng)原始細(xì)胞造成直接損傷，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)、激素水平改變及代謝水平變化。在對(duì)接受標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的癌癥病人大腦進(jìn)行功能性磁共振成像研究表明，這些病人的腦白質(zhì)和灰質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生了異常變化，與未患癌癥的病人相比，他們大腦的較大區(qū)域表現(xiàn)出激活[30]。Friedman等[31]認(rèn)為，HSCT后的認(rèn)知功能缺陷很可能是移植前化療導(dǎo)致的。Willard等[32]在對(duì)183例移植后兒童進(jìn)行認(rèn)知評(píng)估發(fā)現(xiàn)，接受全身放療照射（TBI）預(yù)處理方案最年輕的病人（＜3歲）認(rèn)知功能明顯低于未接受TBI的病人。但對(duì)于兒童另一項(xiàng)研究卻報(bào)道了不同的結(jié)果：Hiniker等[33]跟蹤研究了41例急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）且中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）受累兒童在HSCT前接受顱內(nèi)照射加TBI后存活者的神經(jīng)認(rèn)知功能，發(fā)現(xiàn)他們的智商沒有明顯變化，13例長(zhǎng)期生存者中的11例甚至完成了大學(xué)課程。這可能提示隨時(shí)間推移，放療對(duì)兒童認(rèn)知功能的影響會(huì)減輕，未來的研究應(yīng)當(dāng)關(guān)注放療或化療對(duì)不同年齡的人群移植后其認(rèn)知功能的影響及預(yù)后。

2.1.3 移植物抗宿主病（GVHD） GVHD是來自供者的造血干細(xì)胞在病人體內(nèi)植活后，對(duì)病人的身體發(fā)生免疫反應(yīng)，是移植過程中常見的合并癥，異基因移植后其發(fā)病率為50%～70%，重度GVHD可能會(huì)危及生命。Braamse等[28]通過建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn)慢性GVHD可能會(huì)影響移植后的生理心理功能。盡管GVHD與認(rèn)知功能障礙之間存在潛在的聯(lián)系，但目前的研究?jī)H限于推測(cè)可能的效應(yīng)，并沒有得到證實(shí)。

2.1.4 干擾素及免疫抑制劑 HSCT病人因病情及預(yù)防并發(fā)癥需要使用干擾素和免疫抑制劑，而這些藥物也可能會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。Gehring等[34]認(rèn)為干擾素治療和激素抑制療法可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知能力下降，盡管這方面的證據(jù)不如化療和放射治療的證據(jù)清楚。而另一項(xiàng)研究則認(rèn)為雖然干擾素使用后病人的反應(yīng)速度和上肢靈活性降低，并不能證明是干擾素導(dǎo)致的，也可能與使用干擾素之前的手術(shù)、放療和化療有關(guān)[35]。Allewelt等[36]通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，類固醇類激素治療的持續(xù)時(shí)間是認(rèn)知障礙的重要影響因素，接受類固醇治療6個(gè)月以上的病人認(rèn)知障礙的發(fā)生率是6個(gè)月以下病人的5.5倍。免疫抑制劑環(huán)孢霉素和他克莫司已知具有神經(jīng)毒性作用，可能導(dǎo)致震顫、后部可逆性腦病綜合征(PRS)和血栓性微血管病變(TMA)[2]。

2.1.5 病毒感染 HSCT和免疫抑制劑的使用使得機(jī)體抵抗力降低，增加了病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)，包括巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）和人類皰疹病毒 6（HHV6）。研究發(fā)現(xiàn)這些感染可能會(huì)影響非言語記憶功能、注意力和反應(yīng)速度[2,37]。

2.1.6 其他因素 還有研究發(fā)現(xiàn)，由HSCT治療引起的貧血、腦血管病變、免疫介導(dǎo)的神經(jīng)損傷、神經(jīng)系統(tǒng)的感染、遺傳因子等都可能共同導(dǎo)致了認(rèn)知功能的損害。

2.2 非治療性因素對(duì)HSCT后認(rèn)知功能的影響

2.2.1 病人的一般資料 影響認(rèn)知功能的非治療性因素包括病人的年齡、性別、受教育程度、家庭月收入、醫(yī)療費(fèi)用來源等一般人口學(xué)資料。Jones等[6]發(fā)現(xiàn)，自體HSCT后，老年病人、少數(shù)民族病人更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能的衰退。Braamse等[28]研究發(fā)現(xiàn)，年齡較小、體質(zhì)指數(shù)（BMI）較高、無工作、無配偶、女性等因素可能會(huì)導(dǎo)致移植后病人生理心理功能受損。

2.2.2 焦慮、抑郁情緒 焦慮、抑郁是惡性血液病病人的常見癥狀。Artherholt等[38]研究表明，病人在HSCT前中重度抑郁的發(fā)生率是6%，而在HSCT后6～8周則上升為31%，提示抑郁在HSCT后也很常見。張揚(yáng)等[39]通過對(duì)婦科癌癥病人的研究結(jié)果顯示焦慮、抑郁與認(rèn)知功能損害存在較強(qiáng)相關(guān)性。Williams等[12]認(rèn)為焦慮、抑郁可能是惡性血液病病人化療前后影響認(rèn)知功能的關(guān)鍵因素，這些因素往往與病人主觀測(cè)評(píng)認(rèn)知功能相關(guān)。Biglia等[40]對(duì)乳腺癌病人的研究也表達(dá)了相似的觀點(diǎn)，他們認(rèn)為乳腺癌病人如果出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒可能會(huì)因此而消極地判斷他們的認(rèn)知能力。因此，在對(duì)病人進(jìn)行主觀認(rèn)知評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮到這些不良情緒對(duì)評(píng)估結(jié)果的干擾，需要更多的研究來闡明焦慮抑郁與認(rèn)知功能的關(guān)系。

2.2.3 癌因性疲乏 美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）將癌因性疲乏定義為：一種與癌癥或癌癥治療有關(guān)的痛苦、持續(xù)、主觀的身體、情緒和/或認(rèn)知疲乏或疲勞感，與最近的活動(dòng)不成比例，影響正常的功能[41]。它是癌癥病人的一種常見癥狀，甚至?xí)诎┌Y治療結(jié)束后持續(xù)多年[42-43]。Andersson等[44]發(fā)現(xiàn)90%的HSCT病人存在嚴(yán)重疲乏，尤其在移植的前5 d和后10 d。Skaali等[45]對(duì)122例睪丸癌術(shù)后病人認(rèn)知功能評(píng)估發(fā)現(xiàn)，這些病人術(shù)后1年自我報(bào)告的認(rèn)知問題顯著增加，這些認(rèn)知問題與病人的疲乏、心理困擾顯著相關(guān)，這種相關(guān)性可能與兩者的發(fā)生機(jī)制有關(guān)，有研究認(rèn)為認(rèn)知功能下降與腫瘤壞死因子α（TNF-α）的高水平有關(guān)，而疲乏水平也與TNF-α水平呈正相關(guān)[46-47]。

2.2.4 其他因素 有研究認(rèn)為身心效應(yīng)也會(huì)對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響。如Schagen等[48]發(fā)現(xiàn)那些化療前被告知會(huì)影響認(rèn)知功能的病人出現(xiàn)認(rèn)知障礙的概率高于未被告知的病人，無論是主觀評(píng)估還是客觀評(píng)估都是如此。提示掌握相關(guān)疾病知識(shí)的病人反而容易形成刻板印象，通過一種“心理暗示”的作用影響到認(rèn)知功能。

3 總結(jié)和展望

認(rèn)知功能障礙是由疾病以及針對(duì)疾病的治療等多方面因素共同導(dǎo)致的，了解認(rèn)知功能障礙的影響因素及評(píng)估方法對(duì)臨床上的診斷、治療、康復(fù)十分重要。國(guó)外對(duì)于HSCT后認(rèn)知功能障礙的研究開展較早，但如前所述在目前的研究仍存在一些問題：①對(duì)于認(rèn)知功能障礙是原發(fā)病及其治療引起還是HSCT引起尚不明確，還需進(jìn)行大樣本的研究觀察；②對(duì)于HSCT后認(rèn)知功能的評(píng)估缺乏簡(jiǎn)明有效的工具和方法，也缺乏一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；③HSCT對(duì)認(rèn)知功能的影響因素仍有爭(zhēng)議，缺乏共識(shí)，有待進(jìn)一步的證實(shí)。

國(guó)內(nèi)對(duì)HSCT后認(rèn)知障礙的研究較少，隨著HSCT技術(shù)應(yīng)用越來越普遍，為使移植后的病人在生活自理能力、社會(huì)適應(yīng)能力及生活質(zhì)量上獲益更多，結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，提出幾點(diǎn)建議：①應(yīng)加大對(duì)移植后病人認(rèn)知功能的調(diào)查研究，特別是大型、前瞻性縱向研究，有條件對(duì)生存者進(jìn)行5年以上認(rèn)知功能的觀察，為移植后認(rèn)知功能的研究提供更多有價(jià)值的指導(dǎo)和依據(jù)；②重視病人的認(rèn)知功能變化，建議將認(rèn)知評(píng)估納入常規(guī)復(fù)查項(xiàng)目，做好健康宣教，強(qiáng)調(diào)定期復(fù)查的重要性，及早發(fā)現(xiàn)危險(xiǎn)因素及早干預(yù)；③對(duì)于存在認(rèn)知功能障礙的病人，應(yīng)查找原因，根據(jù)年齡制定個(gè)性化的康復(fù)措施，盡可能減少并發(fā)癥的發(fā)生，協(xié)助病人早日恢復(fù)正常工作、社交、生活。