伏隔核和韁核在睡眠-覺醒中的作用

湯 琪，孫晴晴，張亞男，王傳蕾綜述，王 贊審校

睡眠與覺醒一直是睡眠醫學及神經病學的重要課題。隨著睡眠醫學的發展，已經有越來越多的神經核團被發現與睡眠-覺醒相關，這些核團包括：睡眠相關核團和覺醒相關核團。但這些核團在睡眠-覺醒轉換中發揮作用的機制，目前尚不清楚。伏隔核和韁核作為基底神經節和上丘腦的重要組成部分，不僅與獎賞、動機和情緒等復雜生物學行為有關，并且在睡眠-覺醒調控中發揮著重要作用。本文將主要就伏隔核和韁核在睡眠-覺醒中作用的研究進展進行綜述。

1 伏隔核在睡眠-覺醒中的作用

基底神經節(basal ganglia,BG) 作為前腦中最大的結構，由紋狀體(striatum)、蒼白球(globus pallidus,GP)、丘腦下核(subthalamic nucleus,STN)和黑質(substantia nigra,SN) 4個部分組成，并與皮質、丘腦、杏仁核和中腦多巴胺能神經元關系密切[1]。基底神經節參與運動、習慣、獎賞和成癮等生物學行為，而這些行為依賴于高度覺醒狀態，因此，基底神經節被認為可能在調控覺醒和復雜行為中起到重要的整合作用。進一步的研究發現，紋狀體和蒼白球是調控睡眠和覺醒的關鍵結構[1,2]。伏隔核(nucleus accumbens,NAc)[3,4]是腹側紋狀體的一部分，與動機、獎賞、進食等生物學行為有關。研究發現[5,6]，咖啡因作為腺苷受體拮抗劑，通過阻斷腺苷對A2A受體的作用而導致強烈的覺醒，并且這種喚醒作用依賴于NAc中A2AR神經元的參與，因此NAc在調控睡眠-覺醒中的作用開始受到關注。

1.1 伏隔核的纖維聯絡 伏隔核中的神經元絕大部分為GABA能神經元，并向腹側蒼白球(ventral pallidum,VP)、背外側下丘腦 (lateral hypothalamus,LHA)、臂旁核(parabrachial nucleus,PB)和腹側被蓋核(ventral tegmental area,VTA)發出纖維投射，這些核團的激活都能導致皮質覺醒[1]。VP通過丘腦向內側前額葉(medial prefrontal cortex,mPFC)發出投射纖維，導致下游覺醒相關核團的激活。LHA的食欲素(Orexin)能神經元和谷氨酸(glutamate)能神經元可經基底前腦(basal forebrain,BF)或直接向皮質投射引起覺醒[7,8]。 VTA接受來自NAc的神經沖動并投射到皮質[1,9]。 另一方面，NAc也接受來自其他睡眠-覺醒相關核團的投射纖維輸入[9,10]。VTA不僅接受來自NAc的投射，也能通過投射纖維激活NAc的多巴胺能神經元。丘腦室旁核(paraventricular thalamus,PVT)發出的神經纖維可投射至NAc，經外側下丘腦Hcrt神經元(LHHcrt)-PVT-NAc通路對睡眠-覺醒進行調控[10]。

1.2 伏隔核通過A2AR/D2R和A1R/D1R神經元調控睡眠-覺醒狀態 由于功能和神經投射的差異，伏隔核被分為殼(shell)和核(core)兩部分，但殼和核的損傷均能導致覺醒增多、睡眠片段化和睡眠反跳減少[11]。那么，伏隔核是如何在睡眠-覺醒調控中發揮作用的呢？由于伏隔核不僅接受多巴胺能神經元的信號傳遞，也受內源性腺苷的影響，有學者提出NAc中存在腺苷和多巴胺協同作用的睡眠-覺醒調控機制[2]。研究證明，NAc中存在表達A2AR/D2R和A1R/D1R的兩種作用相反的神經元，其中表達A2AR/D2R的神經元參與睡眠調控，而表達A1R/D1R的神經元參與覺醒調控[12,13]。興奮性腺苷A2A受體和抑制性多巴胺D2受體在NAc神經元中共表達形成G蛋白耦聯異受體復合物，激活A2A受體可以通過膜內相互作用降低多巴胺對D2受體的親和性，并減弱D2R的G蛋白耦聯[14,15]。 因此，腺苷A2A受體可以獨立于多巴胺D2受體對NAc神經元活性產生影響。A1R則與D1R在NAc神經元中共表達，形成異受體復合物發揮調控作用。

近年來的研究表明NAc在動機或刺激相關的睡眠-覺醒調控中起重要作用。動機被認為是除晝夜節律、睡眠內驅力和非睡眠穩態因素之外影響睡眠的另一重要因素[2,16]。Oishi等[16]的研究發現在NAc中A2AR神經元參與動機缺乏性睡眠行為的調節。在小鼠出現主動動機時，NAc A2AR陽性神經元活性受抑制，小鼠表現為較長時間的覺醒。通過光遺傳學和化學遺傳學技術，進一步證明動機或刺激行為能夠通過NAc抑制VP活性，進而抑制睡眠，維持皮質覺醒。Yuan等[17]證明了NAc A2AR-外側蒼白球(external globus pallidus,GPe)的PV(parvalbumin)神經元環路在調控睡眠中的作用。NAc A2AR神經元與GPe PV神經元之間形成抑制性突觸，激活A2AR陽性神經元導致非快速眼動(NREM)睡眠顯著增加和活動期的清醒時間縮短，而損傷GPe PV神經元后NAc A2AR神經元的促睡眠作用明顯減弱。當抑制A2AR神經元活動時，小鼠活動期的NREM睡眠顯著減少，但對小鼠非活動期睡眠時間無顯著影響，表明NAc對小鼠活動期睡眠-覺醒的狀態有重要調控作用。另外，Luo等[13]的研究表明NAc D1R神經元的激活會導致小鼠從NREM睡眠過渡到清醒狀態，并抑制中腦多巴胺能神經元和外側下丘腦Orexin能神經元活動，誘發行為性覺醒。相反，D2R神經元的激活則導致覺醒減少，筑巢行為增加。因此，NAc是調控動機或行為刺激相關的睡眠-覺醒狀態的關鍵核團。在光照刺激或動機條件下，多巴胺能系統活躍，多巴胺釋放增加并激活NAc D1R神經元，誘導睡眠狀態向覺醒的轉換，并維持皮質覺醒。隨著清醒時間的延長，內源性促眠物質腺苷逐漸積累，激動NAc A2AR神經元，促使由覺醒狀態轉入睡眠狀態，形成避免過度覺醒的保護機制[6,13]。

1.3 多巴胺能系統對伏隔核功能的調控作用 NAc接受來自VTA的多巴胺能神經元輸入，NAc D1R神經元激活后能夠投射至中腦，抑制中腦多巴胺系統的作用誘發覺醒，因此多巴胺系統對調控NAc的生理功能起重要作用[18]。研究表明[9,13,19,20]，VTA-NAc-中腦多巴胺系統之間的聯絡形成了正反饋調節系統，NAc D1R神經元激活后，通過釋放抑制性神經遞質GABA抑制中腦多巴胺能神經元促使覺醒，并解除吻內側被蓋核(rostromedial tegmental nucleus,RMTg)的GABA能神經元對VTA多巴胺能神經元的抑制作用，使VTA多巴胺釋放增加，投射至NAc激活D1R神經元，并抑制D2R神經元，形成正反饋機制，維持覺醒狀態。吻內側被蓋核(RMTg)[12]是位于腹側被蓋核尾段的神經核團，在促進NREM睡眠中起關鍵作用。RMTg通過抑制VTA多巴胺能神經元的活性，抑制NAc D1R神經元調控覺醒作用，促進NREM睡眠。

2 韁核在睡眠-覺醒中的作用

韁核(habenula,Hb)[21～23]是位于丘腦背內側的古老結構，屬于上丘腦的一部分，是連接邊緣前腦和中腦的單胺能系統的重要樞紐。研究發現[21,22]，韁核可以通過向RMTg的神經投射，調控VTA的多巴胺能神經元活動。同時，韁核也與晝夜節律密切相關，參與維持睡眠穩態[24,25]，并調控單胺能系統的晝夜節律性表達[22,26]。

2.1 韁核的纖維投射 由于功能和投射的差異，韁核被分為外側韁核(lateral Hb,LHb)和內側韁核(medial Hb,MHb)兩部分，其神經元大部分為GABA能神經元。其中，LHb接受來自大腦皮質、LHA和蒼白球的纖維輸入，并經RMTg介導對VTA和黑質致密部(substantia nigra pars compacta,SNc)的多巴胺能神經元和中縫背核的5-羥色胺(serotonin,5-HT)能神經元產生抑制作用，參與單胺能系統的調控，并與獎賞、厭惡、疼痛和動機有關[27]。MHb接受來自中隔(medial septum,MS)和Broca斜帶(diagonal band of Broca,DBB)的纖維輸入，發出投射纖維至大腦腳間核(interpeduncular nucleus,IPN)，參與情緒控制和動機行為。同時，MHb和LHb之間也存在纖維聯絡，MHb發出纖維投射至LHb，LHb發出纖維與對側LHb進行聯絡[21,22]。

2.2 韁核中時鐘基因的表達參與維持睡眠穩態 LHb與視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)聯系緊密，SCN作為晝夜節律起搏點的功能已經被揭示，但韁核調控晝夜節律的機制尚不完全明確。研究發現[21]， LHb中存在晝夜節律性神經元放電，而這種節律性依賴于時鐘基因的節律性表達。盡管LHb內有多種時鐘基因表達，但只有Bmal1、Per1/2、CLOCK基因[28～31]在光/暗環境下表現出與小鼠的晝夜節律性有關。近年來對Per1/2基因的研究相對較多，Zhao等[30]的研究表明在體內Per2基因的表達存在節律性振蕩，白天表達升高，夜間表達降低，且分別在ZT10和ZT22時間點達到峰值和低谷，表明LHb中時鐘基因的晝夜節律性振蕩可能參與了睡眠-覺醒狀態轉換。Salaberry等[28]的研究揭示了Per1/2基因表達在維持LHb的晝夜節律性中的作用。當SCN的晝夜節律起搏功能受損時，Per2基因的表達仍能維持一定的節律性振蕩，說明Hb中存在獨立于SCN的維持晝夜節律的機制。另一方面，Per1/2基因不僅能通過調控晝夜節律對睡眠產生影響，睡眠障礙也影響Per1/2基因的表達。當存在睡眠剝奪時，小鼠腦內的Per2基因表達明顯增加，且這種增加可能與皮質活動有關，因此推測時鐘基因的異常表達是導致慢性睡眠缺失和晝夜節律紊亂的可能機制[32]。而Zhang等[33]的研究則進一步證實了睡眠剝奪后Per2表達升高，并促使NREM睡眠延長和覺醒時間縮短。同時，LHb的損傷可以阻斷上述現象的發生，證明LHb中Per2基因在調節睡眠穩態中起到重要作用。

綜上所述，伏隔核作為基底神經節的重要組成部分，在動機或刺激相關的睡眠-覺醒調控中起到至關重要的作用。而韁核通過時鐘蛋白的晝夜節律性表達，參與調控晝夜節律和維持睡眠穩態。但目前Hb在調控睡眠-覺醒轉換中是如何與其他睡眠覺醒核團相互作用的，是否參與睡眠與覺醒神經體液機制的整合仍不清楚。另外，有研究證明[24,34,35]，在Hb的調控下，多巴胺能系統具有晝夜節律性，且這種節律性也依賴于Hb中時鐘基因的表達。因此，Hb可能通過調控RTMg，影響VTA多巴胺的釋放，進而經VTA-NAc環路影響NAc的神經元活性，對睡眠-覺醒狀態進行調控。但目前時鐘基因的晝夜節律性是否對NAc調控睡眠-覺醒作用產生直接影響，仍需要進一步的研究。總之,對伏隔核和韁核在睡眠與覺醒神經環路中作用的研究將為臨床睡眠覺醒障礙疾病的診治提供新的思路。