血清可溶性ST2在心力衰竭診斷中的研究進展

賈文寧，孫國舉

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450000)

心力衰竭作為心血管疾病發展的終末階段，具有較高的發病率和病死率，如何快速、有效地診斷心力衰竭并給予早期干預治療能給患者帶來較大收益。心力衰竭的診斷和預后依賴于生物標志物，到目前為止，臨床實踐中認識和使用最多的是利鈉肽[1]。心力衰竭的一個特征是心臟重塑，這與心肌細胞肥大、心肌纖維化和炎癥過程有關。一些有效的生物標志物與這一生理病理過程相關。最近，心肌纖維化的生物標志物已被納入2017年ACCF/AHA心力衰竭管理指南[2]。可溶性ST2(soluble ST2，sST2)是這些生物標志物之一，是白介素(interleukin，IL)-1受體家族的成員。IL-33與sST2的結合減弱其活化并抑制其對心臟的有益和保護作用，這可能有助心臟重塑和纖維化的進展[3]。研究發現，心力衰竭患者體內sST2水平升高，與其疾病的嚴重程度、死亡率、再住院率存在明顯的相關性[4-7]。將sST2的檢測與氨基末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-pro BNP)和高敏肌鈣蛋白T(highly sensitive troponin T，hsTnT)的檢測聯合可對心力衰竭的診斷提供早期、可靠的證據，同樣sST2水平檢測可為心力衰竭患者病情預后判斷與預測提供相關證據支持。

1 sST2的發現與生物學特性

ST2作為IL-1受體家族成員，于1989年被兩個致力于研究成纖維細胞的獨立實驗室首次鑒定。人ST2基因位于2號染色體上，其通過選擇性啟動子間接編碼至少3種異構體：膜結合受體ST2L、分泌型可溶性ST2和變異型STV(主要在胃腸道表達)[8]。sST2是IL-1受體家族中的一員，被分泌到循環中作為IL-33的“誘餌”受體，抑制IL-33/ST2信號轉導[8]。IL-33是ST2L的功能配體，直到2005年才被發現。IL-33/ST2L信號轉導最初是在炎癥和免疫的背景下研究的[9]。IL-33作為一種危險信號或警報，在暴露于病原體、損傷引起的應激或壞死后，向局部免疫細胞發出組織損傷的信號。IL-33/ST2L信號通路導致炎癥基因轉錄，最終導致炎癥細胞因子/趨化因子的產生和免疫應答的誘導。sST2可以作為IL-33的“誘騙”受體與IL-33結合，抑制IL-33/ST2L信號轉導，從而減弱IL-33的系統生物學效應[8]。

2 IL-33/ST2L信號通路在心室重塑及心肌纖維化中作用的相關證據

sST2有可能成為心臟機械負荷過重的生物學標志物，其最初的證據是Weinberg等[10]在發生急性心肌梗死的患者身上發現的，急性心肌梗死后1 d患者的血清sST2水平分析發現其循環中sST2水平增加。對急性心肌梗死患者心梗后1、14、90 d的連續測量中發現，sST2與峰值肌酸激酶呈正相關，與左室射血分數呈負相關[10]。這一結果在動物模型中也得到了證實。Shimpo等[11]對800例STEMI患者的多因素分析中顯示，初始血清sST2水平與控制已建立的STEMI臨床危險指標(如年齡、心率、血壓、梗死面積、Killip分級和從癥狀開始到治療的時間)后30 d死亡的發生率是獨立的。這些研究結果均提示ST2可能參與心肌損傷后的炎癥反應，從而參與到心室重塑及心肌纖維化的過程中。目前臨床上診斷心力衰竭最重要的血清標志物有BNP、NT-pro BNP、心鈉素(atrial natriuretic peptide，ANP)和NT-pro ANP[12]。血漿BNP、ANP水平分別與肺動脈楔壓、左室舒張末期壓、左室收縮末期容積指數、左室舒張末期容積指數呈顯著正相關，與心臟指數、左室射血分數呈顯著負相關[13]。sST2代表了一種新的機械應力生物標志物，與心臟肥大、纖維化和心室功能不全有關。血清中sST2異構體水平的升高與死亡風險的增加有關[12]。有研究證明，IL-33/ST2復合物通過Th2效應細胞的活化和Th2相關細胞因子的釋放參與免疫應答[14]。Rehman等[6]研究發現，ST2在急性心力衰竭患者中具有較強的臨床和生化相關性，與其在牽張心肌特異性反應中所起的作用相一致；ST2對急性心衰的預后具有很強的判斷作用，并且與BNP有協同作用。研究發現，血清ST2水平的升高在多元模型中可以作為獨立預測達到死亡或心臟移植終點風險的指標，該模型中還包括測量BNP和ANP[10,15]。ST2的獨立及聯合其他指標的預后判斷價值已在其他慢性心力衰竭患者中得到證實，其基線水平增加可導致死亡或心臟移植的風險明顯增加[1,16-17]。綜上，IL33/ST2L軸可能是心肌纖維化及心室重塑的重要轉導通路，而血清ST2水平或將為心力衰竭的診斷及預后判斷方面提供有力的證據。

3 現階段sST2的檢測方法及臨床應用

在已發表的臨床研究中，主要使用3種市售ELISA試劑盒測定循環中的sST2水平：Presage ST2測定法(Critical Diagnostics，San Diego，CA，USA)、MBL ST2測定法(Medical&Biological Laboratories，Woburn，MA，USA)和R&D ST2測定法(R&D Systems，Minneapolis，MN，USA)[4]。

Bahuleyan等[4]對射血分數降低的心力衰竭患者在治療期間的多個點進行連續測試表明，較低的sST2水平與降低的死亡率和改善的功能狀態相關。心力衰竭的標準藥物治療降低了sST2水平，且對生存率有影響。Aimo等[18]對納入的4 835例急性心衰患者的Meta分析發現，血漿sST2對于全因和心血管死亡以及全因死亡或心力衰竭住院治療的綜合結果具有預后價值，入院和出院值均具有再住院預測價值，出院sST2值價值更大。在急性失代償性心力衰竭患者的研究中發現，該指標對射血分數降低和保留的心衰患者的死亡率的影響是相似的[19]。在慢性心力衰竭中，sST2水平升高與心力衰竭嚴重程度、死亡或心臟移植風險增加、心臟性猝死、心血管事件以及心臟住院密切相關[1,15-16,20-27]。在4 a的隨訪中發現，sST2升高是因心臟疾病住院的強大和獨立的預測因素[28]。在一項納入4 268例慢性心衰患者的研究中發現，sST2水平每增加1倍，全因死亡、心血管死亡和住院的風險分別增加26%、25%和30%，這種關聯與NT-pro BNP或hs-TNT水平無關[29]。這一證據說明，單一的sST測量提供了重要的預后信息，超過已建立的生物標志物，并能夠預測左心室功能變化的預后信息[29-30]。

4 sST2的臨床應用展望及其局限性

sST2對慢性心力衰竭患者的全因死亡率和心血管死亡率以及心力衰竭再住院率具有較強的獨立預測價值，值得考慮與NT-pro BNP和hs-TNT一起作為心力衰竭多指標研究的一部分[29]。sST2作為一種生物學標志物，具有測量簡便，標本易得的特點，水平因年齡、性別、體質量指數和合并癥(包括慢性腎臟疾病)的影響較小[31]。然而，目前國內臨床對sST2的檢測并不像NT-Pro BNP和hs-TnT等應用廣泛。

sST2檢測具有一定的優勢和良好的應用前景，但其應用也存在一定的局限性，組織特異性不強，在其他疾病(如炎癥等)中也會有所表達，故在診斷時不能作為單獨的診斷指標來評估心力衰竭患者病情及預后，仍需要結合其他的生物學指標進行聯合診斷。進一步的研究需要建立一個包括sST2、NT-pro BNP和hs-TNT檢測在內的多標志物的效用和成本效益分析，用于慢性心力衰竭患者的危險分層和指導治療[29]。