轉化醫學的發展與啟示

羅 娟，任晉生，羅興洪*

(1 《中國食品藥品監管》雜志社有限公司，北京 100082；2 江蘇先聲藥業有限公司 轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室，南京 210042)

長期以來，新藥研發存在著基礎研究、產業化和臨床應用脫節的問題，研究成果從實驗室到臨床轉化不暢。近年，提出轉化醫學概念，旨在將藥學研究、工業化生產和臨床應用緊密聯系起來，實現三者之間的互相轉化。

1 轉化醫學的發展歷程

1.1 萌芽期

與轉化醫學相關的概念最早出現于1966年美國《生物科學》雜志，McKinney等[1]用Bench to Bedside(試驗室到床邊)來闡述藥物開發需要基礎研究和臨床研究之間的溝通交流。與轉化醫學內涵密切相關的術語最早源自《新英格蘭醫學雜志》于1968年5月發表的 Phagocytes and the “bench-bedside interface”(吞噬細胞與實驗室-臨床界面)[2-3]，這篇文章通過醫學案例揭示了基礎研究和臨床研究相結合的重要性，認為二者結合可以為研究者提供新的思路和方法，從而促進“實驗室和臨床之間的轉化”。1969年，Weiss提出由于存在“生物界與知識的隔閡”，從而造成“目前生物學許多重大問題的解決還不如50年前”[4]。美國科學家 Wolf 于1974年在《新英格蘭醫學雜志》第一次闡述了“bench to bedside”(試驗室到臨床)，他認為“科學家應該盡快將實驗室的研究成果轉化成臨床運用，臨床醫生和實驗室之間要加強信息交流，要盡快將科技成果從實驗室轉化到臨床(bench to bedside)”[5]，從而奠定了轉化醫學的理論基礎。1985年，Gold等[6]論述了轉化醫學研究的重要性，使之獲得更廣泛的認可。

1.2 發展期

雖然轉化醫學在20世紀60～70年代已經萌芽，但由于受當時科研人員的認知和醫藥技術水平的限制，隨后10多年并沒有引起足夠的重視，轉化醫學研究沒有實質發展。直到20世紀90年代初，《科學》(Science)雜志發表“從實驗室到病床”的觀念，并提出從實驗室研究到臨床應用的方法[7]。1993年，Mulshine等[8]首次在《癌癥》(Cancer)雜志提出轉化研究(translational research)的概念，認為通過轉化研究，分子生物學可以較大改善癌癥的預防和治療策略。1994年，美國Rochester大學醫學院的Morrow等[9]在《癌癥》雜志上提出轉化科學的概念，在全球第一次提出轉化醫學研究是一種科學研究，并得到業界認同。

意大利Geraghty教授[10]于1996年在《柳葉刀》(Lancet)雜志上提出轉化醫學(translational medicine)不僅要從實驗室到臨床，而且還要從臨床病床邊再回到實驗室，也就是“Bench to Bedside to Bench”。從此，轉化醫學的概念開始在全世界流行。隨后，出現了知識轉移[11]、實驗室到病床(B2B)[12]等概念，進一步對轉化醫學進行了補充和詮釋，強調研究人員應將科研成果轉化并應用于臨床。

1.3 轉化醫學的成熟期

進入21世紀后，醫藥界對轉化醫學的理論、應用、內涵和外延進行了深入探討，各國政府對轉化醫學越來越重視，促進了轉化醫學的成熟發展。2002年，Fontanarosa等[13]對轉化研究進行了論述：轉化研究是把基礎研究產生的新知識、新機制和新技術，轉化為預防、診斷和治療的新藥物、新設備和新方法。2003年，McGlynn等[14]認為：轉化研究是把醫學界的基礎研究轉化為生產力的過程，也就是把一些新的研究成果轉化成臨床和公共衛生服務的過程；而藥學界在這一過程中就是盡快開發出新藥，這是醫學界研究的起點。

2003年，美國國立衛生研究院的 Zerhouni[15]在《科學》雜志上第一次全面闡述了轉化醫學是將基礎研究的成果轉化為有效的臨床治療手段，強調從實驗室到病床旁的連接，通常稱之為“從實驗室到病床”(Bench to Bedside)。

Sung等[16]認為轉化研究是一種單通道的研究過程，即從基礎的生物醫學研究向人類試驗轉化，進而向臨床科學知識轉化，最后轉化為臨床實踐和衛生決策。而Marincola[17]則認為轉化醫學是“從實驗室到病房”并“從病房回到實驗室”的雙向通道，即將生物醫學的基礎研究成果轉化成臨床診療用的技術和產品，并將臨床醫療的實際情況反饋給實驗室，進一步開展新的研究。這種雙通道研究理論使轉化醫學逐步成熟起來。

2008年，Plebani教授[18]認為由于分子生物組學的快速發展，知識轉化、轉化研究和轉化醫學等可以互相替代的醫學新概念產生。隨著分子生物學和人類基因組計劃的發展，轉化醫學打通了基礎研究、藥物開發和臨床診療之間的障礙，使基礎研究與臨床運用之間的雙向循環成為可能，轉化醫學因而起到了實驗室和臨床診療之間的橋梁和紐帶作用[19-20]。

以前的轉化醫學研究不涉及公共衛生事業，2010年 Rubio等[21]首次提出轉化醫學研究的內容應擴大到公共衛生防疫領域。2011年，我國學者蔡紅兵等[22]也提出，轉化醫學的內涵還應推廣到將基礎醫學研究成果應用到社區醫療保健和公共衛生防疫工作中去。中國工程院院士樊代明[23]認為，轉化醫學研究是從臨床和預防出發，縮短基礎研究到臨床和公共衛生應用的時間差，使新技術盡快轉化為低成本、高科技含量的適宜技術。

1.4 圖書情報和編輯出版在全球興起[24]

隨著轉化醫學的發展，一些專業的轉化醫學刊物相繼誕生。2003年，《轉化醫學雜志》(Journal of Translational Medicine)在美國創刊；《美國醫學會會志》(JAMA) 新推出了“轉化醫學研究”欄目。2008年，《臨床和轉化科學》(Clinical and Translational Science)創刊；2009年，《科學轉化醫學》(Science Translational Medicine)和《美國轉化研究雜志》(American Journal of Translational Research )先后問世，代表著這一新興學科的逐漸成熟和發展。進入21世紀后，有關轉化醫學的研究越來越多，發表的相關論文也急劇增加，1999年發表在 Pubmed 生物醫學數據庫上的論文僅有27篇，但到2009年相關的論文增加到1801篇；2012年，有關轉化醫學的論文更是猛增到4378篇[25]。

隨著轉化醫學研究的深入開展，轉化醫學的內涵和外延進一步規范。2010年，美國國立醫學圖書館推出“轉化研究”的主題詞。該醫學主題詞被正式定義為：把實驗室研究和臨床前研究的科學轉化為開展臨床試驗和人類研究的應用，以提高最佳臨床實踐的水平[26]。2012年，美國國立醫學圖書館又把這一詞更改為“轉化醫學研究”, 同時把“轉化醫學”、“轉化醫學研究”、 “知識轉化”、 “轉化醫學科學”和“轉化研究”等概念都列入該主題詞的入口詞(同義詞)，使轉化醫學研究的入口詞增至 20 個。轉化醫學關鍵詞的快速變化，從一個側面反映了轉化醫學已成為全球研究的熱點。

2 轉化醫學的概念

2.1 轉化醫學研究的目的

轉化醫學研究的主要目是為了打破基礎研究與藥物開發、產業化以及臨床運用之間的屏障，在其間建立成雙向聯系。把基礎研究獲得的成果快速轉化為可用于臨床治療的新產品和新方法，并通過對臨床上疾病的進程和特性的觀察，根據臨床需求，提出用藥和衛生保健的需求，反饋給實驗室，指導基礎研究和新藥的開發。

2.2 對轉化醫學的重新定義

雖然有眾多的學者和機構對“轉化醫學”進行了探討和定義，但是隨著研究的深入開展，其內涵和外延不斷變化，因此，其定義一直不能確定。2014年在德國柏林召開的《Translate! 2014》國際會議認為：轉化醫學是一種具有確定和具體的臨床可行性的創新行為，具有積極主動地達成最終實踐目標的特點；轉化醫學強調超越科學及醫學的傳統概念，只有樹立以臨床應用為本的觀念，才是該領域成功的關鍵所在[26]。嚴格意義上講，這不是一種定義，而只是轉化醫學內涵的一種表述。

《大英百科全書》(2014年版)將轉化醫學定義為[27]：轉化醫學，又名轉化醫學科學、前臨床研究、循證研究或針對疾病的研究，其研究目標是通過已有的新發現與人類疾病的相關性來改善人類健康和延長壽命。

轉化醫學又稱轉化醫學研究、轉化研究、轉化科學， 或者稱為從實驗室到臨床，強調以科技成果轉化與應用為中心的理念[28]。通過對轉化醫學發展的回顧，結合目前轉化醫學的研究，筆者認為：轉化醫學(translational medicine)是藥學研究與醫學研究之間的聯系科學，是研究將基礎研究盡快轉化成臨床醫療，同時根據臨床應用的需求提出反饋性、前瞻性的基礎研究方向，用以指導基礎研究和開發研究，從而實現由實驗室到臨床研究之間的相互轉化，讓科技成果盡快轉化成生產力，并為臨床患者的預防、診斷、治療及預后評估提供幫助。

3 轉化醫學機構的建立

自2000年以來，西方發達國家投入大量經費用于轉化醫學的研究，在大學、醫療機構和醫藥企業陸續成立了一些相互相協作的轉化醫學研究中心，核心研究領域為：① 探索科學研究思路；② 組建從事新興發展的醫學研究團隊；③ 對臨床研究進行重新設計[29-30]。

3.1 美國成立轉化醫學基金支持轉化醫學研究

NIH 于2006年設立轉化醫學基金，每年投入 2～5億美元支持轉化醫學中心的發展，其經費主要用于支持基因治療、生物標志物、組織工程技術、干細胞治療、癌癥防治等轉化醫學的研究。截至目前，有60多家轉化醫學中心獲得過此項基金的支持。2011年12月，奧巴馬總統簽署了“成立國立轉化科學促進中心”的新法令，由轉化科學促進中心負責美國轉化醫學資金的管理，2012年資助轉化醫學研究的經費預算為4.88億美元[31]。

3.2 英國成立轉化醫學委員會

2007 年，英國成立了轉化醫學委員會，下設生物醫學研究中心，負責轉化醫學的研究和管理工作，并設有基金資助英國的轉化研究課題[30]。在政府的帶動下，一些醫藥企業也先后開展了轉化醫學的研究。2006年，惠氏制藥在蘇格蘭政府的支持下，投資近5000萬英鎊，成立了世界上第一個轉化醫學合作研究中心，主要從事用于診斷及監測人類疾病的生物標志物研究[31]。隨之，美國強生公司、默沙東制藥有限公司、輝瑞制藥有限公司等跨國公司也先后成立了轉化醫學研究中心。

3.3 我國轉化醫學機構建設概況

我國轉化醫學研究雖然起步較晚，但無論是從機構設立還是研究工作的開展來看，發展都非常迅速。在中國最早從事轉化醫學研究工作的是阿斯利康制藥有限公司，該公司于2006年5月宣布投資1億美元，從事中國人基因的轉化醫學研究[32]。2007年，北京協和醫院在國內召開了第一屆國際轉化醫學大會，2008年又召開了第二屆國際轉化醫學大會，2009 年上海召開 “轉化醫學的理論與實踐探討”的會議，2010 年在杭州也召開相關會議。

在2011年7月3日上海交大中國醫院發展研究院成立會議上，衛生部部長陳竺透露，我國目標是建立100家引領轉化醫學的國家級醫學中心[33]。2007年11 月上海交通大學在中國率先建立了轉化醫學研究中心；2009 年中南大學湘雅醫學院成立湘雅轉化醫學研究中心，上海兒童醫學中心成立了兒科轉化醫學研究所。2009年，中國科學院系統開始建立轉化醫學中心，中國科學院深圳先進技術研究院成立了轉化醫學研究與發展中心。隨后，上海生命科學院成立糖尿病相關的轉化型研究中心，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院也成立轉化醫學中心。2010年9月，協和轉化醫學中心在北京成立。2011年開始，國內的醫藥企業開始成立轉化醫學研究機構。2012年，國家科技部和國家衛生健康委員會聯合啟動國家臨床醫學研究中心的申報，并于2013年批準成立13家臨床醫學研究中心，主要支持癌癥、腎病、心腦血管疾病、神經免疫、呼吸系統等領域的研究[34]。2015年，國家科技部又批準江蘇先聲藥業有限公司成立“轉化醫學與創新藥物國家重點實驗室”，這是我國第一家轉化醫學方面的國家重點實驗室，建設基因測序平臺、伴隨診斷平臺、生物信息學平臺，主要從事抗腫瘤、心腦血管和神經免疫方面的轉化醫學與創新藥物研究。

4 轉化醫學的任務

美國國立衛生研究院于2012年提出了轉化醫學的四大任務[35]：① 加速技術發現；② 推動轉化科學；③ 加強衛生保健決策的循證基礎；④ 鼓勵新的研究和新的觀念。

參考美國這一提法，結合已有研究，筆者認為轉化醫學具有五大任務： ① 加速由發現向實現轉化。即將一些實驗室的科研成果，轉化成有臨床應用價值的產品、儀器或設備，包括靶點的發現、生產工藝研究、質量標準研究、藥效學研究、安全性評價、臨床研究、藥品注冊等環節，這是由實驗室走向工廠的過程。② 促進產業化。獲得藥品新藥證書和注冊批件后，通過GMP認證等，實現產業化，即由實驗室走向工業化大生產。③ 加速科研成果運用于臨床。將產品、技術運用于臨床，這是科技成果從工廠走向臨床的過程。這一過程，需要藥品和醫療器械等的招標、定價、醫保、入院等環節。④ 促進以臨床為導向的科研開發。將臨床使用過程中發現的新需求反饋給實驗室，引導、指導科研方向和技術，即醫療一線走向實驗室的過程。例如，此次在抗擊新冠肺炎(COVID-19)的過程中，新出現的病毒，反饋要求迅速開發診斷試劑盒和治療藥物，截至2020年1月28日，國家就批準了6種診斷試驗盒，并全力開發中藥、化學藥等抗病毒藥物。⑤ 促進公共衛生事業的發展。將科技成果轉化和使用過程中遇到的共性問題，反饋給公共衛生部門，形成公共衛生政策和醫藥政策，以適用于整個社會，提高公眾的衛生健康水平。例如，面對抗擊新型冠狀病毒的快速傳播，全國31個省市啟動Ⅰ級公共衛生響應。國家醫保局也及時提出對疑似患者和確認患者給予全額報銷并可以異地診治的政策。

5 啟示

轉化醫學從1966年開始萌芽，最初的概念是從實驗室到臨床，又先后稱為轉化研究、轉化醫學研究、轉化科學，經過幾十年的發展，直到2003年才正式確定概念。轉化醫學不是單一的學科或技術，更多地是一種轉化的狀態，即從實驗室到臨床(bench to bedside)、從臨床到實驗室(beside to bench)。轉化醫學研究一般可分為4個階段：研究成果向人的轉化、研究成果向患者的轉化、研究成果向患者的轉化、研究成果向醫學實踐的轉化和研究成果向人群健康的轉化[36]。新藥研發、醫療器械、醫療APP、醫學分子診斷和研究、生物樣本庫、醫療大數據等都屬于轉化醫學的范疇。轉化醫學的核心是要將基礎研究成果快速轉化成診斷、治療、防預的產品、技術和方法，并將臨床使用過程中發現的問題和需求反饋給實驗室，用以改進現有的技術或開發新的產品，從而實現整體醫療水平的提高，幫助患者解決健康問題。但是，目前的轉化醫學概念偏向于臨床，而對于藥學研究和產業化這部分并沒有包含。隨著轉化醫學研究的深入開展，有望進一步延伸轉化醫學的內涵和外延。

轉化醫學已從一種醫學概念演變成新的醫學模式，這種創新的科研模式日益得到全球生物醫藥界的認可，這種新的醫學模式是將預測、預防、早期干預和個體化治療作為將來臨床醫學發展的方向。學術路徑，包括期刊論文和學術會議，是轉化醫學發展最早的路徑。目前，國際上關于轉化醫學的學術期刊已有30余種。隨著轉化醫學的快速發展，轉化醫學研究中心在多個國家啟動并快速發展。轉化醫學研究中心是專門從事轉化醫學的研究機構，我國成立了各種轉化醫學研究中心、平臺100多個，并由科技部批準成立了轉化醫學與創新藥物國家重點實驗，研究轉化醫學的理論、技術、方法、模式和實踐，目前已初顯成效，必將推動我國醫藥衛生事業的快速發展[37]。