肝移植術(shù)后糖尿病的危險因素分析

黃旭葉，王 薇

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江310003）

自Starzl[1]第1 次將肝移植技術(shù)應(yīng)用于臨床，隨著器官捐獻(xiàn)的普及、新的免疫抑制劑的不斷研發(fā)、供體器官保存技術(shù)及肝移植技術(shù)的成熟、移植圍術(shù)期管理水平和護(hù)理技術(shù)的提高等，我國的肝移植病人數(shù)量不斷增加，且生存率接近國際水平[2]，肝移植已經(jīng)成為治療慢性終末期肝病和急性肝衰竭的主要治療手段[1]。據(jù)文獻(xiàn)報道，肝移植術(shù)后的生存率分別為1 年90%，5 年80%，10 年70%[3?4]。隨著病人生存時間的延長，控制病人移植術(shù)后并發(fā)癥和提高遠(yuǎn)期生存質(zhì)量日趨重要，肝移植術(shù)后糖尿病（post?transplantation diabetes mellitus，PTDM)是移植后一種常見并發(fā)癥[5]，發(fā)病率為9.8%～63.3%[6?7]，與術(shù)后感染、移植物功能減退或失功、排斥反應(yīng)、丙型病毒性肝炎復(fù)發(fā)、腫瘤復(fù)發(fā)及增加心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率有關(guān)，影響受者的長期生存率及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[5,8?9]。因此，研究PTDM 的危險因素，盡早對臨床高危人群采取干預(yù)對于預(yù)防PTDM 至關(guān)重要。

1 PTDM 的發(fā)病現(xiàn)況

PTDM 是與免疫抑制劑應(yīng)用等相關(guān)，且移植受者自身的糖尿病危險因素對于PTDM 的發(fā)生很重要，PTDM 與2 型糖尿病的發(fā)病機(jī)制類似，即胰島β 細(xì)胞分泌功能下降、胰島素敏感性下降、外周胰島素抵抗增加，從而引起糖耐量減低達(dá)到糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[10],早期使用胰島素保護(hù)胰島β 細(xì)胞功能有助于降低PTDM 的發(fā)生率[11]。PTDM 的發(fā)生率在術(shù)后早期較高，隨時間的延長而下降[12]。同時與2 型糖尿病相比，大部分PTDM是可以逆轉(zhuǎn)的，與免疫抑制方案、移植時的年齡、胰島β 細(xì)胞功能恢復(fù)[13]等因素有關(guān)，其中年齡是獨(dú)立的可逆性預(yù)測因子，移植時高齡，術(shù)后PTDM 不可逆性越高[14]。

2 PTDM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)

肝臟PTDM 的診斷依據(jù)美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association,ADA）和世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,WHO）的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：對于術(shù)前不存在糖尿病，肝移植后出現(xiàn)糖尿病癥狀，至少1次空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L,或隨機(jī)血糖（RPG）≥11.1 mmol/L，且有癥狀，或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中餐后2 h 血糖≥11.1mmol/L[15]。同時由于術(shù)后早期病情不穩(wěn)定、手術(shù)應(yīng)激、大劑量糖皮質(zhì)激素、抗排斥治療等危險因素存在，病人發(fā)生糖耐量異常甚至發(fā)生糖尿病，但隨著機(jī)體狀態(tài)好轉(zhuǎn)、移植物功能穩(wěn)定、糖皮質(zhì)激素用藥減量、免疫抑制劑調(diào)整至日常維持劑量，部分糖代謝紊亂狀態(tài)可恢復(fù)正常，新診療技術(shù)規(guī)范[5]建議將PTDM 診斷時間延后至病人狀態(tài)穩(wěn)定、免疫抑制劑調(diào)整至日常維持劑量等狀態(tài)時，除常規(guī)監(jiān)測空腹血糖、隨機(jī)血糖和OGTT 試驗的血糖診斷糖尿病，還可監(jiān)測糖尿病特異性診斷指標(biāo)糖化血紅蛋白（HbAlc）≥6.5%[12]。

3 肝移植術(shù)后糖尿病危險因素

肝臟在能量穩(wěn)態(tài)和糖代謝中起重要作用，因為它是胰島素攝取、降解及胰島素作用的主要器官，肝移植術(shù)后糖尿病危險因素很多,包括移植相關(guān)與非移植相關(guān)[16]。

3.1 移植相關(guān)危險因素

3.1.1 免疫抑制劑使用 PTDM 與很多危險因素相關(guān)，目前認(rèn)為免疫抑制劑是PTDM 發(fā)生的主要危險因素之一[17]，移植術(shù)后的常用免疫抑制劑是鈣神經(jīng)蛋白抑制劑（CNI）、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）,其中CNI 是肝移植術(shù)后首選的免疫抑制劑，CNI 包括他克莫司（FK506）和環(huán)孢素（CsA）,抑制鈣神經(jīng)蛋白酶，損傷胰島β 細(xì)胞，減少胰島素分泌[17]，增加胰島素抵抗[18]。其中FK506 與PTDM 發(fā)生的相關(guān)性最強(qiáng)[5]，使用他克莫司的肝移植受者PTDM 發(fā)生率是不使用他克莫司肝移植受者的1.66 倍[19]。mTOR 抑制劑影響胰島素信號傳導(dǎo)途徑，可抑制胰島β 細(xì)胞增殖，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡，增加胰島素抵抗[5]，導(dǎo)致糖代謝紊亂。其他免疫抑制劑如硫唑嘌呤（AZA）、麥考酚酸（MPA）類等引起糖代謝紊亂的作用相對較低，但聯(lián)合用藥可增加PTDM 的發(fā)病率[5]。

3.1.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素發(fā)生PTDM 呈劑量依賴性，肝移植術(shù)后早期大劑量的糖皮質(zhì)激素用于免疫誘導(dǎo)治療，激素抑制胰島素分泌，引起胰島素抵抗，通過刺激胰高血糖素分泌，增加糖原異生[20]，移植后1周時約66%病人出現(xiàn)高血糖狀態(tài)[5]。因此，早期糖皮質(zhì)激素減量或停用可降低PTDM 的發(fā)生率[21]。一項前瞻性隨機(jī)試驗表明,早期停用激素與長期小劑量應(yīng)用激素的PTDM 發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。

3.1.3 排斥反應(yīng) 移植物與宿主之間存在排斥反應(yīng)，包括急性排斥反應(yīng)與慢性排斥反應(yīng)，其中急性排斥反應(yīng)是PTDM 的獨(dú)立危險因素[23]，急性排斥反應(yīng)是一種應(yīng)激反應(yīng)，移植病人體內(nèi)的生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等胰島素拮抗激素分泌增加[24]，且急性排斥反應(yīng)發(fā)生時需大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法，激素導(dǎo)致高血糖狀態(tài)，增加PTDM 的發(fā)病率。

3.1.4 手術(shù)相關(guān)應(yīng)激 移植圍手術(shù)應(yīng)激和麻醉等有關(guān)的生長激素、兒茶酚胺、胰高血糖素等胰島素拮抗激素分泌增加，此外由于圍術(shù)期缺乏運(yùn)動等，均導(dǎo)致移植術(shù)后病人高血糖狀態(tài)，而高血糖是β 細(xì)胞的應(yīng)激因子，通過氧化應(yīng)激抑制胰島素分泌[5]。供肝熱缺血時間延長及供肝類型增加PTDM 的發(fā)病風(fēng)險[25]。

3.1.5 巨細(xì)胞病毒感染 巨細(xì)胞病毒感染是PTDM發(fā)生的獨(dú)立危險因素[5]，肝移植術(shù)后由于免疫抑制劑的應(yīng)用，術(shù)后早期不同程度地發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染。有文獻(xiàn)顯示巨細(xì)胞病毒陽性病人PTDM 發(fā)病率明顯高于陰性病人[26]。巨細(xì)胞病毒可能是誘導(dǎo)白細(xì)胞損傷胰島β 細(xì)胞，導(dǎo)致胰島素分泌功能障礙，增加胰島素抵抗，然而巨細(xì)胞病毒感染引起PTDM 的具體機(jī)制仍然不明[17]。

3.2 非移植相關(guān)因素

3.2.1 年齡與性別 2 型糖尿病的發(fā)病因素與PTDM發(fā)病緊密相關(guān),其中高齡是獨(dú)立的危險因素[23]。隨著年齡增加，胰島β 細(xì)胞老化甚至凋亡，胰島素分泌減少，胰島素抵抗增加，移植時年齡≥45 歲病人PTDM發(fā)生風(fēng)險增加2.2 倍[5]，病人年齡每增加10 歲，PTDM的發(fā)病風(fēng)險增加1倍以上[12]。有文獻(xiàn)顯示，男性是PTDM的獨(dú)立危險因素，男性移植病人比女性發(fā)生PTDM 的發(fā)病風(fēng)險高，可能與生活方式、性別結(jié)構(gòu)或者與其他社會因素有關(guān)[27]。

3.2.2 糖尿病家族史 在肝移植手術(shù)應(yīng)激、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、免疫抑制劑的使用下，有糖尿病家族史的病人發(fā)生PTDM 的發(fā)病率更高[12]，是非糖尿病家族史的1.62 倍[27]。

3.2.3 體質(zhì)指數(shù)（BMI） 移植前和移植后的BMI 增加是PTDM 的獨(dú)立危險因素[28]。有研究指出移植時BMI>25 kg/m2為PTDM 的高危因素，PTDM 的發(fā)生風(fēng)險與BMI 呈線性關(guān)系[12]；也有文獻(xiàn)指出BMI 僅在術(shù)后早期對糖代謝紊亂有明顯影響[29]。

3.2.4 病毒感染 肝炎病毒的感染是糖尿病的獨(dú)立危險因素，可影響肝臟胰島素信號傳導(dǎo)引起胰島素抵抗，也可導(dǎo)致肝硬化影響糖代謝紊亂。其中丙型肝炎病毒（HCV）感染損傷胰島β 細(xì)胞[30]，病人發(fā)生糖尿病的概率是乙型肝炎病毒（HBV）感染病人的1.7 倍，是普通人群的35 倍[19]。研究顯示，HBV 感染的移植病人比未感染的病人PTDM 的發(fā)病率高[31]。

3.2.5 移植前血糖 移植前空腹血糖受損或糖耐量異常可能會是PTDM 的危險因素[12],移植前空腹血糖異常可預(yù)測PTDM 的發(fā)展[32]。有文獻(xiàn)指出，移植前空腹血糖對術(shù)后7 d 空腹血糖有明顯影響[29]，移植前空腹血糖每增加0.56 mmol/L,移植后PTDM 發(fā)病風(fēng)險增加1 倍[12]。

3.2.6 種族 有文獻(xiàn)指出種族是PTDM 的獨(dú)立預(yù)測因子[33]，白種人、非洲裔和西班牙裔的移植病人PTDM的發(fā)病率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[12]，西班牙人和非裔美國人患糖尿病的風(fēng)險明顯高于其他人種[17]。

4 小結(jié)

PTDM 的危險因素包括非移植相關(guān)因素（BMI、高齡、性別、HCV 感染等），移植相關(guān)因素（免疫抑制劑、急性排斥反應(yīng)、糖皮質(zhì)激素、手術(shù)應(yīng)激等），其中免疫抑制劑被認(rèn)為是主要危險因素。PTDM 與心血管疾病、惡性腫瘤復(fù)發(fā)、感染等相關(guān)，影響移植物功能，增加移植后并發(fā)癥的發(fā)生率和病人的死亡率[34]。研究PTDM 的發(fā)病因素，予多學(xué)科的團(tuán)隊早期綜合干預(yù)[28]，有助于移植術(shù)后病人的血糖管理，目前PTDM血糖管理目標(biāo)是糖化血紅蛋白（HbAlc）為7.0%～7.5%,為防止低血糖HbAlc 宜>6%,空腹血糖控制在5.0～7.2 mmol/L,餐后高峰血糖<10.0 mmol/L，睡前血糖控制在6.1～8.3 mmol/L[5]。

早期的胰島素治療保護(hù)胰島β 細(xì)胞[31]，且在不發(fā)生排斥反應(yīng)的前提下最小劑量他克莫司方案等可以降低肝移植術(shù)后PTDM 的發(fā)病率[35]。最終目標(biāo)是完善移植前危險因素篩查和移植后定期通過檢測空腹血糖、OGTT 試驗、HbAlc 以評估糖代謝狀態(tài)，及早發(fā)現(xiàn)糖尿病前期病變，根據(jù)病人風(fēng)險進(jìn)行早期綜合干預(yù)，通過調(diào)整個體化的免疫抑制方案及應(yīng)用降糖藥物，同時制定個體化的血糖管理方案，在保證移植物安全的基礎(chǔ)上，降低高血糖發(fā)生率、低血糖發(fā)生率、血糖變異度，減少并發(fā)癥的發(fā)生，最終提高病人生存質(zhì)量和遠(yuǎn)期生存率。