胺碘酮劑量調整對華法林維持劑量的影響

蘇艷清 陳 歡

廈門市海滄醫院藥學部，福建廈門 361026

華法林的治療窗窄，藥效受很多因素的影響，其中藥物相互作用是很大一個因素[1]。研究藥物相互作用，在合用藥物有停用、劑量有調整時，可以預測性地調整華法林的給藥劑量，從而縮短INR 達標時間，減少藥物不良事件的發生。臨床上常有合用華法林和胺碘酮的病例，且二者存在相互作用[2-5]，但國內關于華法林和胺碘酮的相互作用的研究大都停留在短期的住院階段。本文將對長期合用華法林和胺碘酮的病例進行觀察，分析胺碘酮的劑量調整對華法林的維持劑量的影響以及二者的劑量關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017 年1 ～12 月來我院治療（門診及住院）合并使用胺碘酮和華法林的房顫患者，肝腎功能正常。本研究經醫院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。排除標準：凝血功能異常的；肝腎功能異常的；其他藥物引起的華法林劑量調整的；合并有認知障礙等無法配合本研究者。

1.2 服藥方法

華法林鈉片（規格2.5mg，上海信誼藥廠有限公司，H37021314）1 ～4mg，qn；鹽酸胺碘酮片（杭州賽諾菲圣德拉堡民生制藥有限公司，H19993254，規格0.2g）100 ～800mg/d，每天1 ～3 次。華法林鈉片和鹽酸胺碘酮具體用量根據心律失常臨床癥狀控制情況和INR 的變化調整。

1.3 數據采集與隨訪時間

通過臨床藥師工作站查閱病例和電話回訪收集患者完整的臨床資料，隨訪跟蹤6 個月。所有納入研究的病例均有根據病情和INR 調整胺碘酮和華法林的用藥劑量。患者出院后INR 以及其他檢查可在本院也可在其他醫院完成。記錄每次胺碘酮用量調整前后已達到穩定期的胺碘酮和華法林的維持劑量。穩定期的定義：在≥3 個月的時間里，連續3 次的INR 測得的值2.0 ～3.0[6]；心律失常的臨床癥狀全部消失或者得到一定的緩解，心律失常發作和持續時間減少超過50%以上，心電圖檢查結果正常或者有所改善[7-8]。

1.4 統計學處理

錄入Excel2007 中并核對后，采用SPSS18.0 統計學軟件處理數據，計數資料以（）表示，采用t檢驗，采用簡單線性回歸方法分析胺碘酮和華法林的劑量關系。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

患者基本情況見表1。

表1 患者基本資料

2.2 胺碘酮劑量調整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量記錄結果

胺碘酮劑量調整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量記錄結果分析,胺碘酮劑量調整前后華法林的維持劑量比較，差異有統計學意義（t=-5.654，P=0.000），見表2。

表2 胺碘酮劑量調整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量比較

表2 胺碘酮劑量調整前后的胺碘酮與華法林的維持劑量比較

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2.3 胺碘酮劑量對華法林劑量的簡單線性回歸分析

胺碘酮劑量（X）對華法林劑量（Y）的簡單線性回歸分析見表3。

表3 胺碘酮劑量（X）對華法林劑量（Y）的簡單線性回歸分析結果

3 討論

目前研究華法林與其他藥物的相互作用依然具有很大的臨床意義。華法林與新型的口服抗凝藥相比，具有治療窗窄、劑量變異性大、代謝基因的多態性、需要實驗室監測、與其他藥物和食物存在相互作用等很多方面的局限性[9]。但是在瓣膜性心臟病的使用經驗上、有無確切的拮抗劑、抗凝效果可否評估方面，華法林也有它的優勢[10]。因此，還是不少的臨床情況必須選擇華法林治療。所以不應該以減少臨床使用率來降低華法林的出血風險，而是深入了解華法林來更好地發揮其抗凝作用。本文所研究就是它與胺碘酮的相互作用。

相關文獻研究發現，華法林和胺碘酮的相互作用機理主要有兩個方面。其一，胺碘酮競爭抑制華法林的代謝酶。臨床是使用的華法林制劑為S-和R-對映體的消旋混合物，分別被細胞色素同工酶CYP2C9 和CYP1A2 所代謝。胺碘酮主要經過CYP3A4 代謝，但它對CYP2C9、CYP2D6、CYP1A2、CYP3A4 也有抑制作用[11-13]。因此，兩者聯用時，胺碘酮及其代謝物通過抑制華法林的代謝酶而抑制華法林的代謝，從而提高華法林的血藥濃度，增強了華法林的抗凝作用。其二，胺碘酮降低華法林的清除率，同樣也是提高了華法林的藥效[14]。

胺碘酮維持劑量的改變量與華法林維持劑量的變化幅度呈良好的線性關系（R2=0.975，P=0.000），華法林的維持劑量可根據胺碘酮劑量的改變量進行預測性調整。本文未研究二者相互作用的機理，而是從外在的使用藥物劑量的變化來分析二者相互作用的程度。結果顯示，胺碘酮的劑量調整對華法林的維持劑量有影響（t=-5.654，P=0.000），但胺碘酮的劑量與華法林的劑量之間線性關系差（R2＜1），主要是因為華法林的用藥劑量個體差異大，它不僅與合并使用的藥物相關，還與遺傳基因，體重，飲食等很多因素相關[15]。若取患者自身前后胺碘酮的變化量對華法林的變化幅度進行簡單線性回歸，由于患者自身前后用藥劑量的對比，減弱了個體間差異的影響，結果二變量間呈良好的負相關。說明胺碘酮劑量調整對華法林的維持劑量有影響，并呈劑量依賴性。根據所得方程：Y3=22.783-0.100X3，可預測若胺碘酮減少100、200、300mg 時，華法林劑量的增幅約分別是33%、43%、53%。在胺碘酮劑量有調整時，可預測性調整華法林的劑量，縮短INR 的達標時間，提高用藥安全性。