睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與腦梗死及認知功能障礙的相關性研究

汪克為，吳 珊，王 楊綜述，李梅笑審校

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea - hypopnea syndrome，OSAHS)的定義為7 h睡眠過程中，呼吸暫停及低通氣反復發作30次以上，或呼吸暫停低通氣指數(apnea/hypopnea index，AHI) 即睡眠中平均每小時呼吸暫停與低通氣次數之和≥5次/h，且呼吸暫停事件以阻塞性為主，發作時口鼻氣流消失，胸腹式呼吸存在，伴打鼾、睡眠呼吸暫停、晨起頭痛、夜尿增多、白天嗜睡等癥狀[1]。OSAHS患者睡眠時上氣道塌陷、阻塞引起通氣不足、氣流減少、呼吸暫停，進一步導致通氣功能異常、夜間氧飽和度下降、間歇性低氧血癥、高碳酸血癥、睡眠結構紊亂等[2]。進而引發各種腦血管疾病包括短暫性腦缺血發作、腦卒中以及心血管疾病如高血壓、急性冠脈綜合征、心力衰竭等。OSAHS甚至與全因死亡率及睡眠中突然死亡的風險增加有關[3]，低氧血癥和睡眠結構紊亂可導致白天過度嗜睡、注意力下降，增加認知功能障礙的風險[4]。因此，對OSAHS的早期診斷與治療對于預防心腦血管疾病及癡呆均有著十分重要的臨床意義。

1 OSAHS與認知功能障礙

認知是人腦接受外界信息，經過加工處理，轉換成內在的心理活動，從而獲取知識或應用知識的過程。認知功能包括：學習、記憶、語言、執行、計算、理解、視空間能力等。眾多觀察性研究及臨床研究均已表明OSAHS影響認知功能[5，6]。

1.1 OSAHS患者認知功能障礙的臨床表現

1.1.1 語言功能 語言功能涉及廣泛，包括口頭流利度、詞匯知識、閱讀、命名以及信息加工和儲備等。關于OSAHS患者影響到語言功能的研究結果不盡相同。Brown研究表明OSAHS患者語義流利性有受損[7]。而Aaronson等發現OSAHS患者與非OSAHS患者之間的語義言語流暢性無明顯差異[8]。Stranks和Crowe[9]在Meta分析結果表明OSAHS語言障礙影響小但意義重大。

1.1.2 注意力與執行功能 注意力一般分為持續性、選擇性和分配性三種。有研究表明，在OSAHS患者中三種注意力均有受損[10]。執行功能包括警覺性、處理速度、推理和推論、解決問題的能力等方面，在已發表的研究中60%已確定OSAHS患者中存在執行功能受損[11]。Fortin等[12]研究表明，OSAHS患者警覺性下降明顯。而Saunamki[13]研究指出，OSAHS 患者執行功能中的工作記憶部分最受影響。也有研究指出，OSAHS患者的轉換、更新、推理等多項執行功能有損傷[14]。另一項分析結果表明OSAHS患者在口頭推理、注意力、工作記憶、處理問題速度和概念形成方面有所下降[9]。甚至有研究表明，執行功能是OSAHS患者損害最嚴重的認知功能[15]，且可累及所有執行功能的子域[16]。

1.1.3 學習與記憶力 記憶力是對日常發生事件、經歷時間及地點的回憶能力，或口頭或視覺信息的記憶能力。對OSAHS患者認知結果的全面回顧表明，約60%的研究都發現OSAHS患者存在記憶障礙[11]。OSAHS患者口頭測試記憶力比視覺記憶力表現得更差[17]。一項包含42項研究的Meta分析也顯示，OSAHS患者存在不同類型的口頭或視覺信息記憶不足，且即刻記憶、延遲記憶、學習或識別能力均有損傷[18]。另一項Meta分析顯示[19]，OSAHS患者與健康對照組相比，盡管兩組之間的視覺記憶沒有差異，但OSAHS患者的口頭學習能力明顯受到損害，短期和長期延遲的口頭信息記憶力有輕中度下降。在研究中OSAHS患者顯示出記憶獲取和記憶恢復能力下降，但識別能力相對得以保留，所以OSAHS患者記憶力受損本質上可能是某種執行力下降[20]。當患者進行記憶力測試時，某些學習策略在涉及執行力障礙時通常會失效，這與之前所述發現OSAHS患者執行力有明顯下降相一致，具體機制仍需進一步研究。

1.1.4 其他方面 迄今只有少數報道顯示，OSAHS患者視覺空間及運動能力受損[21]。同樣在一些Meta分析研究中也發現了類似的表現[19]。Verstraeten等[22]也發現OSAHS患者的視覺記憶和視空間學習能力無明顯下降，而手眼協調性、手動靈活性、注意能力、擊鍵速度則有不同程度損害。與檢測記憶能力依賴測驗模式一樣，對視覺空間能力的檢測同樣依賴于測驗模式及執行功能，視覺空間任務性能需要某種程度的計劃和組織才能準確地執行任務，尤其是那些需要構建和復制其他視覺幾何設計的任務。因此，考慮到OSAHS患者存在普遍的執行力障礙，研究發現的OSAHS患者存在視覺空間障礙可能也與執行力受影響相關，但這在臨床研究中仍有待進一步證實。

1.2 OSAHS患者認知功能障礙的可能機制

1.2.1 睡眠結構紊亂 在OSAHS患者睡眠過程中，N2非快動眼睡眠 (non-rapid eye movement sleep，NREM) 階段睡眠的比例增加，而N1 NREM，N3 NREM和快動眼睡眠(rapid eye movement sleep，REM)階段睡眠的比例降低。在NREM慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)期間，主要發生規則的抽象和知識的整合，而REM階段則主要用來提升創造力。在一項排除了老年低氧血癥患者的研究中發現，OSAHS患者認知功能下降與睡眠結構紊亂有關[23]。一些研究發現，OSAHS患者REM睡眠減少影響記憶形成和鞏固[24]。睡眠結構紊亂還會損害神經元興奮性，降低髓鞘形成，產生細胞氧化應激[25]。一組在健康老年人群的研究發現，睡眠結構紊亂還可致β-淀粉樣蛋白(amyloid beta protein，Aβ)沉積增加[26]。因此，睡眠結構紊亂可能是導致OSAHS患者認知功能的獨立因素，具體病理生理分子機制仍尚待研究。

1.2.2 缺氧

1.2.2.1 缺氧的直接影響 OSAHS反復發生呼吸暫?；蛘叩屯猓瑫鹇蚤g歇性低氧(CIH)。有研究發現，平均動脈血氧飽和度(arterial oxygen blood saturation，SaO2) 是認知障礙的獨立危險因素，氧降指數每降低5%，認知功能下降0.36%[27]。相關動物模型也發現，CIH可致腦組織代謝紊亂、結構及功能異常[28]，腦細胞內自由基迅速增加，正常凋亡-抗凋亡平衡的破壞，進而引發腦細胞壞死，最終影響患者的認知和與記憶[9]。在一項特定的動物研究中，在14 d的時間內誘發了大鼠的缺氧，缺氧大鼠在測量記憶功能的水迷宮任務中的性能出現下降，進一步發現其海馬區發生細胞凋亡[29]。動物研究[30]表明，CIH還能影響膽堿能系統信號傳遞從而損害認知功能。另有動物研究發現[31]不同CIH條件對于大腦皮質、海馬、紋狀體等不同腦區影響存在差異，且不同間歇性缺氧條件下，c-jun氨基末端激酶(P-JNK)的表達與神經細胞凋亡存在明顯差異，由于JNK主要與缺氧晚期細胞的凋亡相關，因而這一研究也或可解釋臨床上OSAHS患者存在不同認知損害。Edwards等[32]研究認為，OSAHS 患者學習、工作記憶等認知功能損害嚴重程度與夜間皮質醇水平有關。Gao等[33]發現，在OSAHS患者的海馬中miRNA 基因模板表達增加，并且認為miRNA26和miRNA207可能與OSAHS引起的認知功能障礙有關。由此可見，OSAHS患者間歇性缺氧可以導致氧化應激反應、多條細胞傳導途徑改變、神經內分泌變化，甚至影響基因表達，導致海馬、大腦皮質等腦區受損，從而導致認知功能下降。

1.2.2.2 缺氧間接影響：神經炎癥 神經炎癥主要有兩部分來源：一是外周炎癥因子通過血腦屏障；二是腦內氧自由基 (Reactive oxygen species，ROS)、損失的神經細胞產生的損傷關聯分子模式 (damage associated molecular patterns，DAMPs) 的刺激[34]。多項研究均提示了炎性生物標志物對認知功能的影響[35，36]。OSAHS患者外周血清中C-反應蛋白、TNF-α、IL-6等炎癥因子明顯升高[37]，進而介導多種細胞內信號轉導途徑。研究還發現，血腦屏障處的炎癥可改變分子通過屏障的轉運機制，損傷突觸細胞可塑性，導致神經元細胞功能障礙、海馬細胞凋亡，出現認知功能障礙[38]。一項針對重度 OSAHS 患者研究中發現，其單核細胞中與AHI正相關的核因子κB (NF-κB)表達升高，導致其下游炎性細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8、COX-2等)增加，并引發正反饋循環[39]。神經炎癥導致的瀑布式連鎖反應及反饋循環可能是引起OSAHS患者認知功能障礙的重要環節，其具體分子機制尚需進一步研究。

1.2.3 腦血管因素 在正常情況下，大腦在血壓變化期間通過自動調節機制來保持一定灌注壓。而在OSAHS患者中，該系統由于夜間顱內血流動力學和血氧飽和度的變化而受損，從而導致側支循環不良的區域發生腦灌注不足。小動脈的慢性灌注不足會導致白質和灰質的缺血性改變。盡管可以增加腦血流量以補償OSAHS患者的氧飽和度，但尚不夠，慢性低氧血癥會促進腦小血管病的進展，導致腔隙性梗死、白質異常和灰質丟失，腦連接破壞，影響認知功能。已有研究發現，在OSAHS患者中中樞神經系統幾個區域均出現靜息腦血流模式改變和腦血流灌注不足[40]。OSAHS患者的反復呼吸暫停會導致顱內缺氧，脂質過氧化作用增強，進而導致可溶性粘附分子和活性氧的增加、甚至炎癥因子活化[41]進而損害小動脈內皮細胞，導致動脈粥樣硬化和血液高凝性，加重微血管病變，導致認知能力下降[42]。且因OSAHA患者存在高碳酸血癥，一氧化氮途徑被破壞，腦血管舒縮反應性受到損害，反過來加重了腦缺血缺氧，進一步導致神經元細胞受損和突觸損失，認知功能下降[32]。

1.2.4 其他因素 在流行病學中，OSAHS還增加了高血壓、腦血管疾病和卒中的風險，從而間接導致認知功能損害。例如，一項對2677位個體的大型Meta分析研究表明，OSAHS是收縮壓和舒張壓增高的重要預測指標[43]。這項研究還表明，隨著呼吸暫停事件數量的增加或夜間血氧飽和度的降低，發生高血壓的幾率顯著增加。此外，在OSAHS患者中因缺氧導致氧化應激增強，進一步出現膽固醇代謝障礙，增加腦血管事件風險[44]。甚至還有研究發現，OSAHS不僅可于細胞水平通過炎癥因子、血管內皮損失導致認知功能下降，還可通過神經內分泌失調加重認知損傷[42]。以上因素均可間接或直接導致OSAHS患者認知功能下降、腦血管事件風險增高。

2 OSAHS患者的神經影像改變

有很多有證據表明，OSAHS患者大腦結構和功能發生了變化。OSAHS患者大腦的退化區域包括：研究認為，腦結構改變在認知功能障礙之前就已經存在，OSAHS患者顱內多個區域灰質密度減低[45]，海馬、尾狀核體積縮小[46]。而海馬體積萎縮及腦白質病變的程度則與OSAHS 患者病情嚴重程度呈正相關[47]。而基于形態計量學方法得出未經治療的中重度OSAHS患者的左丘腦、雙側尾狀核和右海馬區的灰質體積明顯減少[48]。OSAHS可導致顱內結構改變，額葉、頂葉皮質、顳葉、前扣帶回、海馬、小腦等區域灰質減少[49，50]，且灰質體積損失的程度與OSAHS病情嚴重程度正相關。OSAHS患者存在大腦神經元網絡的功能失調，包括前島葉、前額葉后皮質和丘腦的網絡連接改變[41，51]。OSAHS 患者默認模式網絡也有異常暫時性失活，島葉前部與中央執行網絡的功能連接性被破壞，且失活的腦區及破壞的連接性與患者認知功能程度呈正相關[52，53]。而中重度OSAHS患者腦功能破壞更為明顯，其小腦、額頂顳葉、邊緣葉、基底節區均出現顯著的異常功能連接，腦組織拓撲屬性破壞，這可能與認知障礙、感覺運動功能下降、自主神經受損存在相關[54]。腦電研究同樣支持OSAHS患者存在廣泛皮質興奮性異常[55，56]。隨著神經影像學技術的進步，OSAHS患者越來越多腦功能的微觀變化被發現，這對與OSAHS相關治療和研究提供了巨大的幫助。

3 OSAHS與腦梗死

OSAHS目前被認為是腦梗死的獨立危險因素之一，合并輕度OSAHS的腦梗死患者高達72%[57]。Yaggi等發現[58]，每小時睡眠內呼吸暫停加上低通氣的次數即AHI ≥ 35/h的患者的卒中風險和全因死亡率獨立升高，風險比為2.24?？刂苽鹘y的卒中危險因素，例如高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動、吸煙后該風險仍然較高。OSAHS合并腦梗死的患者認知功能障礙的發生率也明顯增高，可達35.2%～100%[59]。Aaslid[60]發現當出現呼吸暫停時，平均動脈壓和腦血流增快，在呼吸暫停結束20 s后，平均血流速度比基線水平降低25%，1 min后才恢復基線水平，說明OSAHS患者腦血流自動調節功能受損。這與間歇缺氧、高碳酸血癥，交感神經系統的激活，壓力反射敏感性和心率變異性降低以及血壓變異性增加等因素有關，從而誘發腦缺血。另有研究顯示[61]，OSAHS患者胸腔內負壓的產生會引起心房和肺靜脈口的拉伸和重塑，從而導致傳導異常，中重度患者房顫的患病率顯著增加，在呼吸暫停持續時間較長的OSAHS患者中，胸腔內負壓導致的右心靜脈回流增加，右向左分流明顯，同時缺氧也會導致肺血管收縮，從而急劇增加收縮期肺動脈壓，更加重分流。對于嚴重OSAHS患者，喚醒卒中的發病率明顯增加，可能與右向左分流進一步形成栓塞事件有關[62]。OSAHS多重機制導致腦血管灌注減低致腦缺血，使大腦發生結構改變。OSAHS導致的動脈血氧飽和度下降、呼吸性酸中毒還能誘發腦血管盜血，使腦梗死患者神經功能進一步惡化[63]。

4 總 結

雖然OSAHS所致認知功能障礙具體致病機制尚未完全清晰，但間歇性低氧血癥、高碳酸血癥所致的氧化應激、神經內分泌變化，神經炎癥介導，以及腦連接通路及腦血流量的改變引起了很多研究者的關注，隨著研究的不斷深入，其病理生理分子機制會漸漸清晰。近些年，隨著人們生活水平及醫療技術水平不斷提高，OSAHS的檢出率也明顯上升，由于OSAHS早期無臨床癥狀或輕度認知障礙，有些通過影像學檢查發現無癥狀性腦梗死或白質病變，較少引起人們重視。隨著OSAHS病情進展，認知功能逐漸下降，腦損傷程度也隨之加重[64]。且OSAHS能使輕度認知障礙發病年齡提前，加速其癡呆進程[38]。故加強宣傳，普及篩查，使OSAHS患者得到盡早診斷，以預防卒中及癡呆的風險，具有十分重要的臨床意義。