磁共振擴散峰度成像在癲癇中的應用進展

張仙俊，周 亮，楊文秋綜述，韓雁冰審校

我國有900多萬癲癇患者，絕大多數以長期口服抗癲癇藥控制發作為首選和主要治療方法。近年來，癲癇外科迅速發展，越來越多的癲癇患者在切除病灶后發作消失，甚至成功撤藥。然而，目前有時磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)顯示癲癇結構病灶不夠精準，相當比例的耐藥性癲癇患者常規MR檢查為陰性結果，或顯示病灶并非致癇灶，這類患者實施切除性手術困難，即便手術也容易失敗[1]。2005年由紐約大學Jenson教授等[2]首先提出的擴散峰度成像(Diffusion Kurtosis Imaging，DKI)可量化非高斯分布的水分子擴散運動。之后越來越多的研究提示DKI對腦組織內的微小變化更敏感，有望用于識別癲癇的病因、病灶及科學研究。本文對DKI的原理及其在癲癇中的應用研究進展綜述如下。

1 DKI成像的原理與優勢

由于MRI較X線計算機體層成像(X-ray computed tomography，X-CT)更清晰地顯示腦組織的解剖結構及發現異常病灶，已廣泛應用于中樞神經系統疾病的診斷。20世紀60年代后出現的擴散成像技術通過不同的方式捕獲水分子在正常和病理組織內擴散產生的信號衰減，使對比度增加，進一步提高分辨率。最早使用的擴散加權成像(Diffusion Weighted Imaging，DWI)能反映組織結構空間信息及病理生理狀態下各組織間水分子的交換狀態，目前已成為早期準確識別急性缺血性腦卒中病灶的有效檢查手段[3]；擴散張量成像(Diffusion Tensor Imaging，DTI)是在DWI的基礎上，對不同方向的水分子擴散進行量化[4]。DTI提供的主要參數包括反映組織各向異性的部分各向異性(Fractional Anisotropy，FA)、反映水分子擴散程度的平均擴散率(Mean Diffusivity，MD)、主要描述平行于神經纖維軸索方向水分子擴散的軸向擴散率(Axial Diffusion，AD)，以及描述垂直于神經纖維軸索方向擴散的徑向擴散率(Radial Diffusion，RD)。目前DTI多用于顯示腦白質纖維束走向，但在呈現腦組織的微觀結構、揭示微小病灶等方面并不盡如人意，主要原因在于DTI技術是基于假設水分子擴散呈高斯分布。事實上，組織內存在的細胞器、細胞間隙、細胞膜等對成像有屏障作用，容易干擾水分子的擴散分布[5]，以及病變組織特殊細胞形態的影響，使其水分子擴散偏離高斯分布[6]。此外，通過MRI掃描腦組織時，需要較高的彌散敏感系數(b值)，但b值超過1000 s/mm2后，水分子的信號衰減即隨b值的增加愈發加劇，腦組織內水分子的擴散偏離高斯分布更為顯著[7]，如果MRI成像時能遵循非高斯分布規律，將能更清晰顯示腦組織內的細微變化，提高MRI的分辨率[6]。

DKI是近十年來逐漸發展的新興成像方法，是DTI技術的延伸，不僅能呈現腦組織內以非高斯分布方式擴散的水分子運動，還可進行量化[8]。除提供DTI的上述四個參數外，DKI增加平均峰度(Mean Kurtosis，MK)、徑向峰度(Radial Kurtosis，RK)和軸向峰度(Axial Kurtosis，AK)等技術參數。MK值是DKI技術最具特征性、最常用的參數，它不受組織結構空間方位的限制，代表各個方向擴散峰度的平均值[9]，可用于評價腦組織結構復雜程度。組織結構越復雜，非高斯分布水分子擴散受限越顯著，MK值也越大。AK與RK分別指平行、垂直神經纖維軸索方向的擴散峰度值，在腦白質，因細胞膜和髓鞘的阻礙導致水分子擴散運動偏離高斯分布，RK值較高[10，11]。DKI新增的峰度張量，對水分子擴散受限程度的量化與反映擴散的不均質性更佳。因此，與DTI描述灰質結構的能力有限和無法解決白質纖維束交叉導致降低分辨率不同，DKI技術能更細致、準確地描述水分子擴散的受限過程，進而反映組織微觀結構的復雜性，在發現腦灰質結構的細微變化及評價白質纖維束完整性均較DTI具有明顯優勢[9，12]。

2 DKI技術在癲癇中的應用

癲癇是多因素導致、臨床表現復雜的腦功能障礙疾病。癲癇病因及病灶的識別、腦損害后繼發癲癇的預測及癲癇病理性腦網絡的結構證據都是影響臨床診治及研究的關鍵問題，近年來國內外研究者通過動物實驗及臨床研究探索采用DKI技術解決上述問題。

2.1 病灶及病因識別 頭顱核磁共振及腦電圖是癲癇患者顱內病灶及致癇灶檢出的重要手段，因DKI能更敏感地檢測到腦組織異常結構，在準確、全面識別癲癇病灶方面，可為常規核磁及腦電圖檢查補充重要信息。

SYN1基因來源于X染色體，參與編碼突觸蛋白，自閉癥譜系障礙、誦讀困難、癲癇的發生與該基因的突變相關。近年來蒙特利爾研究者[13]利用DKI探索可致癲癇發作的SYN1基因Q555X突變對腦皮質微觀結構改變的影響，結果發現攜帶突變基因患者在一些涉及口頭和書面語言以及閱讀障礙的皮質區域，常規核磁成像未見異常，而DKI衍生的參數明顯異常，提示該區域水分子擴散受限。DKI技術可識別出其他方法無法檢測到的癲癇患者基因突變所致細微的皮質灰質微結構改變。對于常規核磁共振陰性的顳葉癲癇患者，DKI可發現其微觀組織結構的差異性[14]。國內學者[15]對可引起類似顳葉內側癲癇病理改變的海人酸大鼠癲癇模型進行DKI成像，癲癇模型鼠的常規核磁檢查未見明顯異常，病理檢查提示大鼠神經元變性壞死、神經元空泡變性、腫脹，膠質細胞水腫，DKI提供的參數可識別腦組織異常區域，發現異常不僅局限于海馬，在基底節灰質區域，前聯合、胼胝體等白質區域也出現了參數的異常，DKI可作為一項新的影像技術為癲癇病變區域提供更為準確的信息。既往DTI研究發現顳葉癲癇患者存在廣泛的雙側白質結構異常[16]，一項采用DTI和DKI對腦電圖顯示單側放電的兒童顳葉癲癇進行的研究[17]發現，患兒常規核磁共振成像未見明顯異常，但DKI序列發現患兒顳葉白質區、灰質區均存在明顯的擴散異常，并且DKI對這些異常的檢測優于DTI。此外該研究發現，在癲癇患兒腦電圖信號正常側，DKI檢測到該側顳葉腦組織同樣存在水擴散異常，提示DKI可能先于腦電圖發現腦組織結構的異常變化，DKI可能在兒童顳葉癲癇的早期診斷中發揮著重要作用。在Zhang 等[18]對兒童特發性癲癇的DKI研究中，常規核磁共振檢查未見明顯癲癇病灶，腦電圖提示雙側大腦半球額葉、顳葉出現癲癇樣放電，放電區域的白質、灰質均出現了DKI參數的異常，再次證明癲癇病灶并不局限于灰質，白質仍存在微觀結構的改變。此外Gao等[19]研究者對兒童特發性全面性癲癇通過DKI序列觀察患兒腦部微觀結構，結果發現雙側顳枕區、右側海馬區、左側島葉區、左側中央后回及部分皮質下區MK值明顯降低，提示MK值降低區域腦組織結構完整性遭到破壞。Gaizo等[20]基于DKI序列對顳葉內側癲癇進行機器學習研究，在纖維高度復雜交叉的顳葉內下側MK值明顯異常，DKI能敏感地檢測到DTI無法識別的異常。綜上所述，DKI對腦組織微觀結構的改變具有較高的敏感性和特異性，可識別和發現癲癇潛在微觀病灶。

2.2 癲癇預測與檢測損傷易感性 顱腦創傷是癲癇的常見病因，但創傷后繼發癲癇的發生率約為1.9%～30%，在顱腦創傷發生后1 y內癲癇發病風險最高[21]，如能確定導致癲癇的病因及早期預測高危患者，將對創傷后癲癇的防治具有重要意義。Li等[22]在建立家兔創傷模型后1 d即行常規及DKI序列MRI掃描，隨后3 m內連續觀察模型動物有無癲癇發作，發現繼發癲癇組在創傷后1 d損傷側的皮質、海馬、丘腦以及損傷對側海馬在DKI序列的MK值均較無創傷及創傷后無癲癇發作組明顯降低，而在常規掃描時三組差異無顯著性，推測創傷后繼發癲癇家兔在癲癇發作前，腦組織可能已經發生神經元變性、壞死，導致腦組織結構復雜性降低，而DKI可在早期敏感地識別出現腦組織微觀結構的異常改變，早期的結構異常改變有助于預測后期癲癇的發生。創傷性腦損傷后形成的軟化灶是引發癲癇的重要因素，在軟化灶周圍形成的纖維瘢痕組織、異常的神經膠質細胞增生可導致腦組織異常放電[23]。因此Li等[24]繼續應用DKI探索創傷性腦軟化灶后癲癇的腦影像學特征，研究者對常規頭顱核磁提示腦軟化灶形成的患者進行隨訪觀察1 y后，進行DKI成像，結果顯示有癲癇發作患者腦軟化灶周圍組織MK值升高，考慮因腦創傷形成軟化灶后，周圍神經膠質細胞增生，增加了組織結構的復雜性，從而使癲癇發作風險增加。根據上述研究結果，DKI技術可作為預測創傷后癲癇發生的重要輔助手段。

研究發現，髓鞘發育形成的時間與白質對神經系統疾病如阿爾茨海默病的易感性相關[25]。Lee等[26]通過DKI序列掃描發現顳葉內側癲癇患者的結構性腦損傷與局部白質的易損性有關，晚期髓鞘化的白質纖維束MK、AK與RK值均明顯下降，并且癲癇發作側的晚期髓鞘化白質纖維束RK變化更為明顯，說明晚期髓鞘化白質纖維束結構完整性受到破壞，結構復雜度降低，其對損傷具有優先易感性。

2.3 癲癇病理神經網絡系統 顳葉內側癲癇的結構異常不僅局限于海馬，其他解剖和功能上與其有關聯結構也可出現異常，有報道稱顳葉內側外更遠處的白質纖維束也存在嚴重的微結構損傷[27]。這種由內側癲癇發作區向外延伸的損傷模式表明，顳葉內側癲癇中可能存在一種的復雜的病理網絡系統[28]。大量研究表明DTI可揭示癲癇大腦的結構網絡改變[29]。Gao等[17]發現在顳葉癲癇患兒腦電圖信號正常側，DKI也檢測到該側顳葉腦組織水擴散異常，再次提示顳葉癲癇病理網絡系統的存在。Zhang等[30]對發作間期腦電圖顯示單側放電的特發性全面性癲癇患兒進行DKI探索，除放電側灰質、白質DKI參數異常外，放電對側FA、MD或MK的也出現明顯改變，提示單側致癇區可能通過癲癇病理網絡系統使其他區域腦結構發生異常改變。因DKI無創、高度的敏感性和特異性，使其在揭示癲癇病理網絡結構方面有一定潛在價值。

3 不足與展望

DKI 作為一種先進的新型無創核磁共振檢查方法，是對DTI技術的進一步延伸，對腦組織灰白質微觀結構具有較高的敏感性及特異性。綜合上述內容，DKI可以顯示癲癇病灶的位置、范圍，可對癲癇進行預測和檢測腦組織結構易損性，反映癲癇的潛在病理結構變化，加強對癲癇發病機制的認識及其診療有一定指導價值。

當然，目前DKI技術在癲癇方面的臨床應用仍存在一些問題，例如怎樣選取合適b值，減少掃描時間以及如何解決高b值引起的圖像信噪比改變等問題，因此DKI技術在癲癇中的應用仍處于初期階段，但基于其對微結構的敏感性和特異性，隨著人們應用DKI技術對癲癇進行的更多深入研究，相信未來DKI在臨床上可得到廣泛推廣使用，為臨床上癲癇的診斷、治療、療效隨訪及預后研究提供指導。