頭孢哌酮舒巴坦致凝血功能障礙一例并文獻復習

李小龍，王榮麗

1.德陽市人民醫院，四川 德陽 618100；2.西南醫科大學附屬醫院，四川 瀘州 646000

頭孢哌酮舒巴坦（CPA/SAM）是由三代頭孢菌素頭孢哌酮與β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦組成的復合制劑。頭孢哌酮為三代頭孢菌素，其主要是通過與細菌體內的PBPs（青霉素結合蛋白）相結合，從而抑制細菌細胞壁的合成，最終導致菌體滲透屏障失效進而菌體出現膨脹，裂解，以達到殺菌作用。舒巴坦主要對不動桿菌及奈瑟菌有殺菌作用。但是，由于舒巴坦對β-內酰胺酶不可逆的抑制作用，故常被用于產β-內酰胺酶的耐藥性細菌的治療。因此，舒巴坦常與青霉素類及頭孢菌素類抗菌素結合使用，以防止產β-內酰胺酶細菌對頭孢菌素和青霉素類抗菌素的破壞。隨著近年來CPA/SAM使用的增多，在使用CPA/SAM過程中出現凝血功能異常的病例也逐步出現。為提高對本現象的認識，現就西南醫科大學附屬醫院呼吸與危重癥醫學一科收治的1例CPA/SAM所致凝血功能異常患者的診治過程以及結合文獻進行分析，報告如下。

1 病例介紹

1.1 入院情況

患者老年男性，80歲，本次主要因“反復咳嗽、咯痰、氣緊2+年，復發加重1+周”門診入院。入院查體：體溫37.2℃，脈搏120次/分，呼吸21次/分，血壓118/72 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），指脈氧飽和度96%。雙肺叩診過清音，雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕羅音，心界增大，心率120次/分，律齊，劍突下心音增強，雙下肢中度水腫。入院后完善相關輔助檢查，血常規+CRP提示：白細胞總數9.54×109/L，中性粒細胞百分比90.9%，中性粒細胞絕對值計數8.67×109/L，血紅蛋白102 g/L，血小板計數112×109/L，超敏C反應蛋白（CRP）114 mg/L。腦鈉肽（BNP）1 262 ng/L。凝血功能：國際化標準值（INR）1.34，血漿凝血酶原時間（PT）15.5 s,部分凝血酶原時間（APTT）30.7 s，血漿纖維蛋白原（FBG）3.2 g/L，凝血酶時間（TT）15.8 s，纖維蛋白降解產物（FDP）1.27 mg/L，D-二聚體0.223μg/L，肝腎功、電解質、動脈血氣分析等未見明顯異常。胸部CT平掃結果提示：（1）慢性支氣管炎，肺氣腫，并發多發肺大皰，左肺上葉舌段及前內基底段實變影。（2）心臟增大，主動脈及冠脈鈣化斑塊。結合患者既往住院肺功能檢查結果，故入院診斷：慢性阻塞性肺疾?。á蠹墸┘毙约又仄?；慢性肺源性心臟??；心功能失代償期。肺部感染。

1.2 診治經過

患者入院后予以頭孢哌酮舒巴坦2 g，每8小時靜脈滴注抗感染，多索茶堿氣道解痙，甲強龍氣道抗炎，孟魯司特減低氣道敏感性，氨溴索口服液止咳化痰，呋塞米利尿減輕心臟負荷等治療。經上述治療3天后，患者右前臂及腰部皮下出現散在瘀斑。遂于當日急診復查凝血功能，結果提示：PT大于120 s,APTT 78.9 s，FBG 3.22 g/L，TT 15.8 s，FDP 0.47 mg/L，D-二聚體0.132μg/L，國際化標準值（INR）無法測得。結合患者院外及本次住院期間無口服抗凝藥史，故目前凝血功能異?？紤]為頭孢哌酮舒巴坦引起。針對患者凝血功能異常問題，請血液內科會診后，建議予以維生素K120 mg肌肉注射或者靜脈滴注，必要時輸注新鮮冰凍血漿預防出血及糾正凝血功能。故立即予以維生素K120 mg靜脈滴注2天后再次復查凝血功能，凝血功能恢復正常。治療9天后患者病情好轉出院。

2 討論

2.1 CPA/SAM致凝血功能異常機制

頭孢哌酮舒巴坦主要用于下呼吸道感染，腹腔、盆腔感染，泌尿及生殖系統感染。使用頭孢哌酮舒巴坦的過程中，其不良反應主要包括：消化道反應、皮膚過敏性反應、血液系統反應、藥物熱、肝功能異常、靜脈炎等。其中血液系統反應可以表現為血小板減少、PT延長、凝血酶原活力降低，少部分患者可出現機體內維生素K缺乏［1］。頭孢哌酮舒巴坦進入人體后，頭孢哌酮主要通過膽汁（40%）及尿液（20%）排泄，舒巴坦則大部分以原形的方式通過尿液排泄。根據目前研究顯示，頭孢哌酮舒巴坦導致凝血功能異常的機制主要有：（1）頭孢哌酮舒巴坦分子結構中側鏈的N-甲基硫四氮唑基團能夠抑制維生素K氧化還原酶（也被稱為肝臟微粒體羧化酶），導致維生素K依賴性凝血因子合成減少，主要表現為凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成減少。（2）該分子式中的N-甲基硫四氮唑基團能夠干擾谷氨酸的代謝，使得依賴維生素K的凝血因子合成減少。（3）維生素K作為一種凝血蛋白，其不僅來源于肝臟的合成，腸內菌群的合成代謝也是其來源途徑之一。頭孢哌酮進入人體后，主要經過膽汁排泄后進入腸道。而作為一種抗菌素，頭孢哌酮導致腸道內正常菌群生長代謝受抑，從而導致維生素K的合成減少［2］。另外，血小板作為凝血功能中的重要組成部分，主要通過黏附血管壁，并通過纖維蛋白原相互連接聚集，最后聚集的血小板活化后釋放5-HT（5-羥色胺）、TXA2（血栓烷A2）等縮血管物質達到止血作用。頭孢哌酮競爭性地與血小板膜受體相結合，進而導致二磷酸腺苷與血小板膜受體的結合減少，導致血小板聚集功能減弱［2］。另一方面，頭孢哌酮進入人體后其作為外源抗原，依附于血小板膜表面，并通過免疫介導誘發體內免疫反應，最后，體內的免疫細胞產生血小板抗體進而破壞血小板，導致血小板數量的下降［3］。

2.2 CPA/SAM致凝血異常表現及危險因素

頭孢哌酮舒巴坦導致的凝血功能異常，主要表現為凝血酶原活力降低、PT延長及血小板減少，嚴重者可出現消化道出血、皮下出血、顱內出血、血尿等各種出血表現。而在本例患者中，患者住院期間出現凝血功能異常，主要表現為PT延長，且在使用維生素K1糾正凝血后，患者凝血功能逐步恢復正常。不僅如此，國內杜佳麗等［4］研究發現，在使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染的患者中，出現凝血功能異常的異常組與未出現凝血功能異常的正常組相比較，異常組患者的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性較正常組明顯降低，且差異具有統計學意義。并且在使用維生素K1治療后有效。故符合維生素K1缺乏導致的凝血功能異常。另外，患者老年男性，合并慢性肺源性心臟病，消化道易充血水腫，進而導致包括維生素K1在內各種成分的吸收減少。不僅如此，頭孢哌酮經膽汁排泄入腸道后抑制腸道內正常菌群生成維生素K，導致維生素K合成的減少。以上多種因素的共同作用最終出現機體內維生素K含量減少，最后導致維生素K依賴性凝血因子活性下降，最終導致凝血功能異常。

APACHEⅡ評分（急性生理與慢性健康狀況評分Ⅱ）作為評估病情嚴重程度的一種量化指標，與頭孢哌酮舒巴坦導致的凝血功能異常有著密切關系。有實驗研究發現，APACHEⅡ評分越高，發生凝血功能異常的風險越大，當其評分超過15分時，老年患者在使用頭孢哌酮舒巴坦抗感染的過程中發生凝血功能障礙的特異度以及敏感度較高。而導致上述情況的發生可能與APACHEⅡ評分的本質相關。當APACHEⅡ評分＞10分時，大多數患者發生腸道菌群紊亂、重度營養不良的風險升高，從而導致患者體內維生素K的合成減少，進一步導致維生素K依賴凝血因子活性降低，進而出現凝血功能障礙。同樣，國內張寒鈺等人［5］通過回顧性分析，對患者年齡、性別、血清白蛋白水平、胃腸功能、飲食情況、腎功、藥物使用天數等因素進行了統計學分析，發現年齡、腎功、胃腸功能、禁食、藥物使用天數是引起使用頭孢哌酮舒巴坦患者凝血功能異常的獨立危險因素。高齡、飲食及胃腸功能差的患者消化道的消化吸收功能減弱，腸道黏膜屏障功能減弱導致消化道內菌群失衡，使得維生素K合成減少。另外，腎功能受損的患者腎臟排泄功能下降，導致大量的頭孢哌酮舒巴坦經過膽汁通道排入腸道，菌群受抑，加重維生素K的缺乏。使用頭孢哌酮舒巴坦患者的血清白蛋白水平與凝血功能異常存在著聯系。這可能與血清白蛋白水平降低，導致血清游離的頭孢哌酮舒巴坦藥物濃度相對增加相關。頭孢哌酮舒巴坦使用劑量與療程與出現凝血功能異常呈正相關［6］。

通過本次病例分析，在使用頭孢哌酮舒巴坦的過程中，需在用藥過程中及用藥前后動態監測凝血功能。若出現凝血功能異常時需考慮停藥或者使用維生素K1糾正凝血功能，其中維生素K1補充的療程主要取決于是否去除主要誘因以及體內的維生素K1儲備庫是否補足。若出現嚴重凝血功能障礙，必要時可予以新鮮冰凍血漿輸注或使用凝血酶原復合物等［7］。