Adropin在早期診斷急性心肌梗死中的研究進展

梁 爽，閆 冰，黨浩迪，吳箴言，郭 濤，王智慧

(吉林大學第二醫院 心血管內科，吉林 長春130041)

Adropin是一種最近發現的代謝激素蛋白，于2008年首次被發現，它由Enho基因編碼，產生于中樞組織大腦，也產生于外周組織心臟。此外，還存在于循環系統中[1]。應用免疫組化法檢測糖尿病小鼠模型不同器官組織中Adropin水平的表達，其中在胰腺組織中最高，最低的為腦組織[2]。Ganesh[3]等人研究表明，Adropin水平與年齡和體質量指數呈負相關，而經年齡調整的Adropin水平男性高于女性。

1 Adropin在心血管中的作用機制

研究表明Adropin對血糖和脂質穩態的調節作用在預防胰島素抵抗、糖耐量受損、肥胖中脂質代謝的發展等方面發揮著重要作用[1，4]。除此之外，在未來醫學的發展中，Adropin將是心血管疾病重要的血液分析檢測物。在一項對小鼠進行的研究中，顯示冠狀動脈可以產生Adropin，產生的Adropin可以增加NO合酶表達[5]。X綜合征是冠狀動脈疾病的一種形式，其病因尚不完全清楚，盡管其潛在原因被認為是內皮功能障礙。內皮是冠狀動脈中血流的最重要決定因素之一，并產生某些細胞外基質成分，參與一系列的生理活性作用。在一項研究[6]中發現低水平的Adropin和高水平的血小板平均體積是冠狀動脈擴張的獨立危險因素。況且血小板平均體積增加，內皮屏障功能作用減弱。所以，我們認為低水平的Adropin可能通過導致內皮功能障礙而致血小板平均體積值的增加。Ignarro[7]等人發現血清Adropin可導致內皮細胞NO合酶表達增加，血清Adropin水平降低與內皮細胞一氧化氮生物利用度降低有關[6]。Adropin能夠促進人臍靜脈內皮細胞的游走和復制，刺激形成毛細血管樣管型，并改善內皮屏障[8]。同樣，另一項研究[12]顯示Adropin保護內皮細胞免受腫瘤壞死因子-α誘導的凋亡，提示Adropin具有抗炎潛力。在動脈粥樣硬化小鼠模型，主動脈里 Adropin導致炎性細胞浸潤減弱，通過調節誘導型NO合酶表達降低促炎細胞因子和白細胞介素-6的基因表達，以此來減輕炎癥反應，高水平的Adropin與高心輸出量有關[9]。在心血管系統中，Adropin可能調節血腦屏障的通透性，外源性Adropin導致缺血期間內皮細胞通透性減弱[10]。同時發現Adropin可保護遭受缺血再灌注損傷的心肌[11]。一項前瞻性研究結果表明，HHcy患者血清中Adropin水平降低[12]，該水平升高與氮氧化物水平升高和動脈僵硬度降低相關。

2 Adropin 與肌鈣蛋白聯合在診斷AMI中的應用

研究表明，能量消耗是通過在心肌組織心內膜、心肌和心外膜的Adropin表達來調節的[13]。MI所致心肌損傷時，Adropin釋放到心肌中，血清水平隨心室肌的損傷而升高。關于研究Adropin蛋白的表達與ISO(異丙腎上腺素)誘導的MI的關系的實驗中表明，MI后1-24 h，小鼠心肌細胞、腎皮質間質細胞合成Adropin細胞均增加[14]。所以，血清逐漸升高的Adropin濃度可作為診斷MI的一種新的診斷指標。在本實驗中，還發現ISO誘導的MI大鼠心內膜、心肌和心外膜中的Adropin合成均高于正常小鼠。ISO誘導的MI大鼠心臟組織損傷主要表現為水腫和組織完整性破壞，是不可逆轉的[15]，這些組織需要維持能量的供應，這就可以解釋為什么會增加蛋白質的表達[16]。在ISO誘導的MI大鼠長時間缺血和缺氧過程中，Adropin可影響代謝通路的調節；在由缺血引起氧含量降低的心肌區域，由于代謝產物如乳酸、酮體等的增多及相關酶活性的降低，ATP合成(收縮、舒張和離子轉運所需的)明顯減少[16]。ATP合成的任何減少都會迅速導致收縮和舒張功能障礙，并很快導致不可逆轉的損傷[17]。

研究發現血清Adropin蛋白水平最早在AMI30分鐘后出現升高， 2小時后達到最大濃度值，4、6和24小時的濃度與對照組與肌鈣蛋白呈線性相關[14]。所以，可以認為血清中的Adropin蛋白水平在MI后24小時內仍可保持升高。此外，Adropin蛋白水平與肌鈣蛋白變化的時間歷程是相一致的，表明血清Adropin蛋白具有高度的心臟特異性，因此是早期診斷的候選標記蛋白。在MI期間，心肌組織需要大量的能量和氧氣，以避免缺氧、梗死區域進一步擴大和進一步損害心功能[16]。為了維持和調節組織能量平衡，特別是心臟組織中的能量恒定，肝、腎、心臟等產生Adropin可能會增加，壞死心肌細胞也會向血液中分泌Adropin蛋白。因此，Adropin來源的變化導致了血清水平大幅度的升高，然后導致其下降。

血清CK和CK-MB水平在MI后濃度隨著時間的變化呈現一定的規律性。以前有報道說，CK-MB升高在36-48小時內恢復到基線水平，與肌鈣蛋白和Adropin形成對比，后者可作為臨床實踐中診斷MI的一種替代方案；它在未來的最佳臨床應用可能是最合適的連續性測量指標。所以，Adropin在一系列與MI相關的疾病中具有很大的潛力，可作為診斷性的生物標志物。

腎臟、肝臟和心血管風險之間的關系是長期存在的，在臨床和實驗環境中，我們都知道心臟功能受損會損害腎臟(心腎相互作用)[18]。MI還會引起嚴重的肝損害。因此，Aydin[14]等從免疫組化角度發現MI模型大鼠腎臟和肝臟中均表達了Adropin。并且進一步結果表明實驗組MI模型大鼠肝組織中Adropin免疫反應與正常對照組無差異，但在MI后觀察到的各時間段，其具有統計學差異。在缺血期間，當氧氣供應受到限制時，應嚴格控制能量消耗，以保護非缺血區域(如腎臟)最基本的細胞功能。這些區域需要更快的ATP合成，因此需要更快的底物氧化。血清和腎組織中Adropin水平升高可減少代謝應激(如MI)引起的葡萄糖不耐受，并通過介導底物氧化產生能量。因此，增加Adropin可能通過更好地調節能量供應來保護組織免受缺血缺氧的影響。由此可知，Adropin可能是心肌壞死物中的一員，能夠從血液中直觀檢測到，并且在MI后1 h血清濃度呈現明顯升高趨勢。因此，除了cTnI外，Adropin的心臟特異性也可以成為AMI診斷的理想指標。

3 Adropin 與急性心肌梗死

最近一項人類研究[19]表明，除了其他心臟生物標志物外，Adropin還可以用于診斷AMI。為了研究MI患者和穩定的缺血性心臟病患者血清中Adropin蛋白的濃度，在一項臨床回顧性報告分析指出： MI患者Adropin濃度低于穩定缺血性心臟病患者，也低于正常組的患者。綜合起來，這些結果似乎表明了一定的劑量-反應關系，盡管仍有一些不確定因素需要進一步研究。但兩者的關系需要我們去進一步的探索研究。這與Aydin[20]等人的動物性實驗研究結果相反，他們發現血清Adropin濃度在AMI后升高，并且發現該病患者唾液Adropin濃度與血清Adropin濃度呈平行變化。唾液Adropin濃度一般高于血清Adropin，這可能是因為唾液腺產生Adropin。

我們都知道一個理想的生物檢測標志物除了要具有高敏感性和特異性的特點，還應具有比現有的生物標志物易于檢測等的特點，相比而言唾液比血液更具有優勢，包括它的采集是無創的，因此對病人來說毫無壓力，所以說在診斷AMI時唾液比血清更適合檢測Adropin。但唾液的成分和產量也是可變的，我們需要一項涉及更多患者的前瞻性多中心研究中得到證實。我們目前對Adropin心血管保護的認識主要來源于動物的研究，即Adropin蛋白的過度表達和敲除，或通過推測的分泌結構域(Adropin 34-76)進行治療。在動物研究中，Adropin34-76的治療效果是否可以轉移到臨床研究上還有待確定。

迄今為止，多項研究表明Adropin通過增強心臟胰島素信號、調節葡萄糖和脂肪酸代謝、通過調節心肌能量代謝，Adropin與甘油三酯呈負相關，與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關,為代謝綜合征、肥胖癥和糖尿病患者的心臟病治療方案提供一個有希望的目標[21]。Demirelik[22]等人發現晚期隱靜脈閉塞患者Adropin水平較低。內皮功能障礙可使心力衰竭患者病情較前加重，它會導致患者的內皮損傷區血管增生、內徑變小，由此導致外周血管阻力明顯上升。因此，后負荷的增加、由此引起的心肌微循環異常和心肌的重塑這一病理生理過程參與了心臟損害和失代償的發展[23]。反過來，左心室損傷可能通過減少血管一氧化氮生物利用度而對內皮功能產生負面影響。這些發現提示Adropin是一種聯系內皮功能和心力衰竭的物質，并可能減慢左心室功能不全的進一步進展。Lian[24]等人發現Adropin含量和血清BNP水平有數量關系，并且隨著心力衰竭分級的提高血清Adropin含量有所上升。經證實Adropin的改變是心力衰竭惡化的主要因素之一，這需要在心力衰竭模型中Adropin相關基因的過度表達的研究或用Adropin的重組蛋白進行系統治療。總的來說，這些結果表明Adropin的降低與心血管并發癥有關。因此，我們可以通過調節Adropin對心血管疾病患者進行心臟康復功能鍛煉并進一步改善心血管系統功能。

4 小結

近年來，隨著醫學工作者對 Adropin作用機制的深入了解和實驗診斷學研究發展的不斷推進，大量實驗表明Adropin 在MI的發生發展中具有重要臨床實用價值，并且在AMI的早期診斷、治療以及評估預后中發揮著巨大的潛在價值，但對AMI 的診斷意義是否優于現有的標志物仍存在較大爭論，是否可以作為心血管疾病治療的候選藥物，或提高胸痛早期評估的效率并進行早期干預和治療。減少評估的時間和費用可以降低觀察明顯低風險患者的積極性，從而減少被忽視的MI數量。同時，Adropin來源的多樣性及其具體釋放作用機制還待進一步探討，未來還需要我們孜孜不倦的探索與研究，這將是一項具有重大突破和創新性的研究，期待著更多的相關臨床進展。