防濫用制劑技術(shù)

齊潔

（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作江蘇中心，江蘇 蘇州215163）

據(jù)國(guó)家禁毒辦2019 年6 月17 日最新發(fā)布的《2018 年中國(guó)毒品形勢(shì)報(bào)告》顯示，國(guó)內(nèi)毒品濫用問題總體仍呈蔓延之勢(shì)，毒品問題不容忽視；為逃避管制政策，不法分子不斷開發(fā)尋購(gòu)非列管化學(xué)品作為制毒前體。因此，時(shí)有新聞報(bào)道，一些常用且易得的藥品，如含有偽麻黃堿的感冒藥，被不法分子用來制毒。將醫(yī)療用藥品篡改為毒品，屬于藥物濫用領(lǐng)域。

藥物濫用問題通常需要多方共同干預(yù)，例如在美國(guó)，美國(guó)政府采取了多方面的治理舉措，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局、美國(guó)緝毒局及美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心也同時(shí)制定了針對(duì)性干預(yù)策略[1]。這其中的干預(yù)手段之一，就是鼓勵(lì)科研工作者與藥品生產(chǎn)企業(yè)研發(fā)防濫用的產(chǎn)品，以幫助對(duì)抗藥物濫用造成的危機(jī)。

濫用者常在施用前篡改藥物產(chǎn)品，常見的篡改方法包括壓碎和提取以使活性成分適合于通過替代途徑使用，例如咀嚼、口吸、鼻吸和靜脈內(nèi)注射，由此增強(qiáng)欣快感。

防濫用制劑（Abuse-Deterrent Formulations，ADF），又可稱“防篡改制劑（Tamper-Resistant Formulations）”，此類藥物制劑與普通藥物相比，其具備的性能，能夠阻止某些類型的濫用和/或使濫用明顯更難或獲取的獎(jiǎng)勵(lì)更少。

藥物的防濫用制劑技術(shù)屬于一相對(duì)新的領(lǐng)域，各類相關(guān)技術(shù)均在迅速發(fā)展，本文就目前已知的防濫用制劑技術(shù)進(jìn)行如下梳理。

1 設(shè)置物理/化學(xué)屏障

許多藥物濫用者企圖通過粉碎或?qū)⑺幬锶芙庠谝后w溶液中以促進(jìn)藥物的快速釋放或?yàn)槲牖蜃⑸渥龊脺?zhǔn)備。設(shè)置物理或化學(xué)屏障，可以防止濫用者對(duì)藥物的篡改或至少增加篡改的難度。

使產(chǎn)品具備剛性結(jié)構(gòu)，為可能的濫用行為設(shè)置障礙，剛性結(jié)構(gòu)讓藥品難以咀嚼，且即使通過重錘擊也難以粉碎成粉末，這種特定的機(jī)械穩(wěn)定性是通過特定賦形劑以及獨(dú)特的制造工藝產(chǎn)生的。

用于制備這種產(chǎn)品的一種典型技術(shù)為INTACTM，由德國(guó)公司Grünenthal 發(fā)明和開發(fā)，是當(dāng)今領(lǐng)先的防篡改技術(shù)，記載于US20120107250A1 等專利中，制劑處方中添加了聚環(huán)氧乙烷等聚合物，通過熱融技術(shù)加熱至聚合物軟化的溫度后壓片，繼而冷卻，使得片劑的硬度極大提高。據(jù)研究，該技術(shù)可以使片劑承受最多10000N 的錘擊力，約是人下巴咬合力的20 倍。含有鹽酸羥嗎啡酮的Oxymorphone（Opana?）就是一種利用該技術(shù)來防濫用的產(chǎn)品。

INTACTM技術(shù)中，除了賦予產(chǎn)品抗壓性能，還能夠使得片劑在溶劑中成為膠狀，防止原料藥被溶劑提取，即化學(xué)屏障。因?yàn)闉E用者可能會(huì)考慮使用水、含乙醇的溶液、蘇打水等生活中易于獲取的溶劑，對(duì)藥品進(jìn)行溶解和提取，使得目的成分與其他成分分離，進(jìn)而便于其吸入或注射并提高攝入劑量。

具備不溶和/或形成凝膠特性的防濫用產(chǎn)品，是通過使用不溶于或緩慢溶于水等溶劑的材料實(shí)現(xiàn)的，將活性成分均勻分散或包裹于其中。

例如上文提到的INTACTM技術(shù)，通過使用黃膠原等增粘劑使得產(chǎn)品在接觸水后形成凝膠，有效防止原料藥被提取、被注射的行為。再如，丹麥Egalet 公司的ADPREM?技術(shù)，通過使用熱塑性和不溶性纖維素衍生物，形成耐侵蝕涂層，從而防止對(duì)包裹于其中的原料藥進(jìn)行提取， 該技術(shù)記載于WO1995022962A1 等專利中。

2 加入拮抗劑

通過加入拮抗劑防濫用的技術(shù)，目前有以下三種。

2.1 使用納洛酮

納洛酮是阿片受體的拮抗劑，在口服情況下，由于非常高的肝首過效應(yīng)，導(dǎo)致生物利用度極低，因此不影響阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用。但如果企圖通過注射給藥，由于不經(jīng)過肝首過消除，納洛酮會(huì)迅速發(fā)揮其拮抗作用，降低阿片類藥物帶來的欣快感。因此加入納洛酮，可防止將口服制劑篡改為注射制劑。代表藥物為普渡制藥的Targiniq ER 制劑（鹽酸羥考酮/鹽酸納洛酮緩釋片）[2]，相關(guān)專利有US20150258087A1、US20140107146A1等。

2.2 使用納曲酮

納曲酮作為阿片類藥物的拮抗劑，口服生物利用度高于納洛酮，因此通常將納曲酮置于被包裹狀態(tài)，在制劑完整未被破壞情況服用時(shí)，不釋放，而一旦制劑被破碎，納曲酮即可釋放發(fā)揮拮抗作用。因此加入納曲酮，可防止對(duì)口服制劑的破碎和注射性篡改，相關(guān)專利有US20090162451A1 等。

2.3 使用代謝酶抑制劑

以羥考酮為例，專利US7226619B1 中記載，其在體內(nèi)代謝為活性代謝物羥嗎啡酮，其效力是母體藥物的10 倍。氟伏沙明是羥考酮代謝的酶抑制劑，可以干擾藥物的代謝活化，阻止其代謝為活力更強(qiáng)的羥嗎啡酮，降低濫用者期待的效果，與上述納曲酮相同，通常情況下，酶抑制劑將以隔離的方式存在于制劑中，正常服用時(shí)，抑制劑將不起作用，但如果劑型被壓碎或用溶劑提取，則將呈現(xiàn)明顯的抑制效果。

3 加入?yún)拹簞?/h2>

厭惡劑，顧名思義是使人產(chǎn)生不適感的成分，在制劑被破壞或高劑量使用時(shí)，這類成分可以導(dǎo)致疼痛、嘔吐、尿頻、潮紅、瘙癢等刺激性反應(yīng)，最常用的是使鼻腔不適，引起灼燒感、噴嚏、流涕等狀況。可以使用的物質(zhì)包括辣椒素、芥子油、硫化物等[3]。

4 制成前藥

將藥物活性成分制備成其前藥，前藥本身沒有生理活性，在進(jìn)入人體后才轉(zhuǎn)化為活性成分發(fā)揮作用，這種延遲發(fā)揮作用的方式對(duì)濫用者是缺乏吸引力的，因?yàn)樗麄兺ǔで罂焖倨鹦А７罏E用產(chǎn)品Vyvanse?是治療注意力缺陷/多動(dòng)障礙以及暴食癥的藥物（相關(guān)專利US20090234002A1 等），lisdexamfetamine 是其主要成分，是一種前藥——一種生物學(xué)上無(wú)活性的化合物，是通過化學(xué)鍵連接的右旋安非他明和L- 賴氨酸的結(jié)合物，當(dāng)進(jìn)入人體后，經(jīng)過代謝它才會(huì)轉(zhuǎn)化為活性化學(xué)物質(zhì)右旋安非他明[3]。

5 結(jié)論

以上是目前已知的防濫用技術(shù)，在一種產(chǎn)品中往往需要采用兩種或更多種策略進(jìn)行聯(lián)用，從而盡量全面地覆蓋可能存在的濫用手段。雖然，防濫用產(chǎn)品并不能完全杜絕濫用行為，但可以有效防止正常藥品成為制毒原料。目前防濫用制劑技術(shù)的研發(fā)主要集中在國(guó)外，在國(guó)內(nèi)鮮有被關(guān)注。期望本文能夠給國(guó)內(nèi)企業(yè)以啟發(fā)，加快國(guó)內(nèi)防濫用制劑產(chǎn)品的開發(fā)，填補(bǔ)空白。