絨毛膜羊膜炎研究現狀

石丹勤，張 華

重慶醫科大學附屬第一醫院產科，重慶 400000

絨毛膜羊膜炎是長期困擾母胎醫學及新生兒學的問題。1892年，蘇格蘭的產科醫生Ballantyne曾經寫道：“在宮內生活期間，胎兒、羊膜、臍帶和胎盤形成了一個有機的整體，任何一部分的疾病都會對其他部分產生影響”。現有文獻中有大量的證據表明，在各類胎盤疾病當中，絨毛膜羊膜炎是導致早產的主要原因，并且占到了很高的比例［1］。絨毛膜羊膜炎大多數是由于感染引起的，且發生在母體組織和胎兒、胎兒附屬物（絨毛膜羊膜、羊水、臍帶）之間。病理學，微生物學，生物化學和臨床標準都用于定義絨毛膜羊膜炎。其中病理檢查胎盤是診斷的金標準。根據臨床癥狀和實驗室證據的存在與否，絨毛膜羊膜炎可分為臨床絨毛膜羊膜炎和亞臨床絨毛膜羊膜炎［2］。臨床絨毛膜羊膜炎的特征在于母體發熱，白細胞增多，孕產婦和/或胎兒心動過速，子宮觸痛，胎膜早破（PROM）。亞臨床絨毛膜羊膜炎是無癥狀的，并且由絨毛膜，羊膜和胎盤的炎癥定義。

1 流行病學

絨毛膜羊膜炎的發病率與診斷標準有關，在早期的早產病例系列中，報告應用臨床診斷標準的話，臨床絨毛膜羊膜炎的患病率為5%～10%，而如果應用病理學診斷標準的話，絨毛膜羊膜炎的患病率則超過了50%［3］。與出生時的胎齡有關，在妊娠21～24周分娩的胎盤中，絨毛膜羊膜炎的發病率為94%，而在足月分娩的胎盤中，絨毛膜羊膜炎的發病率為3%～5%［4］。強調急性炎癥在早產和中期自然流產中的作用。急性絨毛膜羊膜炎常見于足月自然分娩婦女的胎盤，多于未分娩的婦女［5］。這一觀察結果有兩種可能的解釋：第一，胎膜完整的足月自然分娩的婦女羊膜腔微生物侵入的頻率高于未分娩的婦女。第二，分娩本身是一種炎癥狀態，通過對絨毛膜基因表達譜的研究證實。分娩婦女（即使在沒有急性絨毛膜炎的情況下）獲得的絨毛膜中中性粒細胞特異性趨化因子過表達［4］。羊水中趨化因子如IL-8、單核細胞趨化蛋白（MCP）-1、生長調節癌基因（GRO）-a、MIP-1a和細胞因子如IL-1和IL-6的濃度在自然分娩婦女中高于非自然分娩婦女［6］。

2 發病機制

急性絨毛膜羊膜炎是胎盤病理報告中最常見的診斷，通常被認為是羊膜內感染或羊水感染綜合征的表現。微生物進入羊膜腔的途徑有四種：（1）從下生殖道上升的；（2）血源性；（3）在羊膜穿刺術、經皮臍血取樣、胎兒鏡檢查或其他侵入手術時；（4）經腹腔由輸卵管逆行播散。微生物入侵羊膜腔后會引起強烈的局部炎癥反應，并伴隨著促炎細胞因子和抗炎細胞因子濃度的顯著升高，如IL-1α、IL-1β、IL-6、TNF-α、IL-4、IL-10。同時產生大量趨化因子，如IL-8、CXCL6、CXCL-10、CXCL-13、CCL-3、CCL-、CCL-20、MCP-1、MCP-2，以上細胞因子、趨化因子參與羊膜腔對微生物入侵的炎癥反應。中性粒細胞表達趨化因子（C-XCmotif）受體2（CXCR2），IL-8和CXCL6的受體，這些是白細胞的強效趨化因子。中性粒細胞在眾多趨化因子的趨化作用下，從蛻膜血管逐漸遷移至絨毛膜，同時絨毛間隙的中性粒細胞也逐漸遷移至絨毛板，進而再遷移至羊膜及羊膜腔，發生壞死性絨毛膜羊膜炎。另外，一系列的炎癥反應又促進了前列腺素大量合成，使宮頸軟化、子宮收縮；同時腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-1α（IL-1α）、白介素-1β（IL-1β）等細胞因子的異常分泌，使基質金屬蛋白酶（MMP）活性增加，一氧化氮（NO）和促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）合成增多，導致胎膜成熟障礙，胎膜張力及穩定性差，各組織細胞凋亡，最終誘發胎膜早破及早產［7］。

另有試驗證據表明細菌可以穿過完整的細胞膜［4］，導致亞臨床感染。急性絨毛膜羊膜炎也可發生在無菌羊膜內炎癥的環境下，沒有明顯的微生物，是由細胞應激、損傷或死亡條件下釋放的“危險信號”引起的［8］。因此，急性絨毛膜羊膜炎是羊膜內炎癥的證據，不一定是羊膜內感染的證據［4］。

3 診斷依據

3.1 臨床癥狀

目前，診斷絨毛膜羊膜炎主要依靠母體體溫≥38.0℃、心率≥100次/分、白細胞增多≥15×109/L、胎心加速＞160次/分、子宮局部壓痛、陰道分泌物異味等臨床表現，而這些臨床征象常出現較晚，一旦出現就已對母嬰產生了嚴重的損害。目前，產前診斷、預測亞臨床絨毛膜羊膜炎仍沒有可靠的臨床和實驗室指標。

3.2 傳統血清生物指標

傳統血清生物指標如WBC計數、CRP是嚴重全身感染的臨床金標準，但均非特異性［9］。一旦出現WBC計數、CRP升高，需在抗感染的同時積極終止妊娠。

3.3 分子生物學指標

微生物對羊膜腔的入侵會引起強烈的局部炎癥反應，并伴隨著炎癥前細胞因子（如IL-1）濃度的顯著升高、TNF-a、IL-6、IL-1、CXCL6以及細胞反應，炎癥過程中釋放的細胞因子、基質降解酶和其他產物的濃度已被廣泛研究。眾多國內外研究報道，母血中IL-6、IL-1、TNF-α、NF-κB p65、MMP等炎癥介質因子是預測亞臨床絨毛膜羊膜炎的有用指標。

3.3.1 IL-6：IL-6是感染和組織損傷急性期反應的關鍵介質、激活T細胞和自然殺傷細胞、刺激B細胞增殖和免疫球蛋白的產生，對中性粒細胞等免疫細胞具有活化作用，可調節白細胞與內皮細胞的黏附過程，客觀地反映宮內感染狀況。當妊娠合并CAM時，機體對細菌及其代謝產物產生應答，分泌IL-6直接釋放入血、臍血、羊水中。IL-6的多態性與早產中CAM及新生兒感染有關，說明IL-6啟動區域的某些基因在其發病機制中起著關鍵作用［10］，被認為是感染早期報警指標。

3.3.2 tumor necrosis factor，TNF-α：TNF-α作為促炎因子參與改變胎膜的結構及強度。合并感染時細菌及其代謝產物可激活巨噬細胞、羊膜及絨毛膜細胞等產生TNF-α參與機體的炎癥反應［11］。大量TNF-α釋放入羊水作為炎癥介質介導羊膜腔內的炎癥反應并可作為絨毛膜羊膜炎的標記。

3.3.3 MMP：研究發現細胞因子IL-6、TNF-α等因子還可促使質MMPmRNA的表達增加。MMPs還可以進一步誘導細胞凋亡的發生，使局部胎膜的脆性進一步增加，這些制均促進了胎膜早破的發生。羊水MMP-8濃度與急性絨毛膜炎的嚴重程度（分級）有關。

3.3.4 警報素：警報素是信號組織和細胞損傷的內源性分子，通過誘導細胞因子和趨化因子的產生、調節中性粒細胞聚集達到促炎作用。諸如IL-1α、HMGB1已被證明與絨毛膜羊膜炎有關［12］。至此，羊水中MMP-8濃度、IL-6這似乎是預測胎膜完整早產患者和未足月胎膜早破妊娠結局和新生兒并發癥的最佳指標［13］。有早產風險的患者IL-6和MMMP-8濃度升高是新生兒腦白質病變及其繼發腦癱的危險因素［14］。

3.4 胎盤病理檢查

胎盤病理檢查是診斷絨毛膜羊膜炎的金標準，絨毛膜羊膜炎的胎盤病理分為三期，Ⅰ期：中性粒細胞少量浸潤，局限于絨毛板下纖維蛋白沉積物內或蛻膜層；Ⅱ期：中性粒細胞浸潤增加，逐漸浸潤絨毛板、絨毛組織內，但還未進入羊膜；Ⅲ期：中性粒細胞廣泛浸潤蛻膜、絨毛膜、羊膜，發生壞死性絨毛膜羊膜炎［4］。但胎盤病理檢查只能在分娩后進行。

4 絨毛膜羊膜炎的治療

絨毛膜羊膜炎是一個以感染、炎癥或二者兼具，進一步導致孕產婦和新生兒不同程度臨床后果的為特征的異質性疾病。根據臨床癥狀，聯合生物學指標作出絨毛膜羊膜炎的精確診斷至關重要。

4.1 確診臨床羊膜絨毛膜炎患者

及時開始抗生素治療對預防母嬰并發癥至關重要。抗生素治療后的分娩時間已被證明不影響疾病；因此，除非有其他產科指征，否則絨毛膜羊膜炎不需要剖宮產以加速分娩。基于目前臨床共識，治療臨床絨毛膜羊膜炎的典型抗生素方案為靜脈注射氨芐青霉素每6小時一次，慶大霉素每8～24小時一次，直到分娩。輔助治療如退熱，可降低胎兒酸中毒和新生兒腦病的發病率。

4.2 懷疑臨床絨毛膜羊膜炎

聯合生物學標志物，決定觀察治療或積極終止妊娠，是否采取抗生素治療；若孕周小于34周可給予類固醇促胎兒肺成熟和保胎藥物治療［2］。

4.3 孤立發熱的患者

積極退熱治療同時尋找發熱原因，產婦發熱使多達三分之一的分娩復雜化，并有多種原因，包括感染、硬膜外麻醉和炎癥。因為并非所有的母親發燒都是由感染引起的，用抗生素治療所有的發燒都會導致對母親的過度治療［2］。

5 小結

絨毛膜羊膜炎是個關于宮內炎癥狀態的概念，病理檢查胎盤是診斷的金標準，由于診斷的滯后性，常導致漏診，需聯合生物學標志物進行精確診斷。針對該疾病的治療需結合孕周、臨床表現及準確的診斷炎癥的標志物，一旦確診臨床絨毛膜羊膜炎，有效的抗生素使用和適時終止妊娠是必須的。以最大限度地提高新生兒存活率和降低發病率，減少孕產婦并發癥。