靜磁場生物效應的研究進展

李義偉，王建國

湖南中醫藥大學中醫學院，湖南長沙410208

前言

磁場是一種特殊物質，無法用肉眼去感知，用身體去觸碰，但卻是客觀存在的。如今的磁共振成像（MRI）、核磁共振（NMR）光譜以及基于磁懸浮的乘客運輸系統等都讓人們暴露于磁場的頻率增加。磁場分為靜磁場和動磁場，靜磁場又稱為恒磁場，其磁場強度和磁場方向保持不變，按強度大小可分為弱磁場（＜1 mT）、中磁場（1 mT～1 T）、強磁場（1～5 T）和超強磁場（＞5 T）。靜磁場的生物學效應依賴于磁場的各個參數和特定的細胞，是其共同作用的結果。

1 靜磁場對氧化應激的影響

氧化應激指機體在內外環境有害刺激的條件下，體內產生活性氧自由基（Reactive Oxide Species,ROS）和活性氮自由基所引起的細胞和組織的生理和病理反應，可直接或間接氧化或損傷DNA、蛋白質和脂質，誘發基因的突變、蛋白質變性和脂質過氧化。將小鼠暴露于1 mT 的靜磁場中50 d，結果發現向上和向下的磁場皆可使突觸體ATP 酶、AChE 酶、丙二醛（MDA）的濃度升高，而向下的磁場降低了過氧化氫酶的活性，但濃度未增加。MDA 作為脂質過氧化作用的標志，提示靜磁場促使并增強了小鼠突觸體氧化應激反應［1］。在運用靜磁場兩級對ROS 的研究中，非均質靜磁場在暴露15 min 內可使中性粒細胞的ROS 的產量下降，在暴露45 min 時磁體兩級產生的差異最明顯，可能為抑制NADPH 氧化酶所致，因其為ROS 的主要來源［2］，該結果提示盡管靜磁場的極在物理上相等，但應用于細胞的的不同可能導致其生物學結果不同。Wang 等［3］研究發現0.26 T 和0.50 T 的靜磁場不會對細胞內腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）水平產生任何影響，而對于未分化和分化的腎上腺癌PC12 細胞、外周血癌MV4-11 細胞、胃腸道間質癌GIST-T1 細胞、中國倉鼠卵巢細胞系CHO、永生化視網膜色素上皮RPE1 細胞系，1 T 靜磁場會使細胞內ATP 水平升高，而9 T 靜磁場則使其降低，同時還伴隨基質金屬蛋白酶（MMP）水平的降低，提示靜磁場誘導的ATP 水平變化明顯取決于細胞類型、磁場強度和時間。

Amara 等［4］在心肌和骨骼肌的研究中發現聯合運用靜磁場（128 mT,30 d）及鎘可明顯降低心肌中谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）和超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）、骨骼肌中過氧化氫酶（CAT）的活性，增加MDA 的濃度，提示鎘的添加顯著改變了骨骼肌和心肌的抗氧化酶能力，并誘導了脂質過氧化，比單獨暴露于靜磁場或鎘氧化應激損傷更明顯。Amara 等［5］發現亞慢性暴露于靜磁場可有效降低大鼠額葉皮層GPx、CuZn-SOD、CAT 及海馬體中CuZn-SOD、Mn-SOD 的活性，且海馬體對靜磁場的敏感性高于額葉皮質，說明靜磁場引起了腦部的氧化應激。Ghodbane 等［6］研究表明靜磁場可引起肝臟中CAT 的活性增加，并可通過補充硒和維生素E 來恢復肝臟CAT 活性，但不能最小化肝細胞凋亡；而在小鼠耳蝸中，靜磁場會導致噪聲暴露后耳蝸的ROS 水平升高，同時加快抗氧化酶的活化［7］。Kurzeja 等［8］發現在用氟離子培養的成纖維細胞中，靜磁場（0.4、0.6、0.7 T）可減少由氟離子引起的氧化應激，并使抗氧化酶的活性正常化，同時改變成纖維細胞的能量狀態，使細胞內ATP濃度增加、MDA濃度下降，提高細胞對氟離子誘導的氧化應激的耐受性；處于8.5 T靜磁場中，暴露3 h 后，細胞內的ATP 含量降低，可能是由線粒體和DNA 雙鏈DNA 斷裂（Double Strand Breaks,DSB）修復過程介導［9］。

氧化應激是一種最基本的保護機制，氧化和抗氧化的平衡是組織和細胞功能協調的基礎。靜磁場由于磁場強度、作用時間的不同，或者所研究細胞的差異，其結果未完全一致，但是總體來說，靜磁場可引起氧化應激，造成脂質過氧化，影響細胞內ATP 的濃度。

2 靜磁場對細胞的影響

靜磁場對細胞的生物學效應主要包括細胞增殖、細胞周期分布、細胞凋亡、細胞的遺傳毒性等。

有研究表明6 mT 靜磁場可通過p53 非依賴性途徑誘導Jurkat 細胞的凋亡，改變細胞周期，而其凋亡過程的不平衡可能與Ca2+通量有關，而Ca2+通量取決于靜磁場對細胞膜的影響［10］。300 mT靜磁場可抑制人正常結腸組織細胞IL-6 的分泌，且暴露72 h 后觸發了細胞增殖，但并未改變細胞活力［11］。不均勻靜磁場對淋巴細胞有毒性作用，且抑制促炎性細胞因子IL-6、IL-8 和TNF-a 的釋放，協助抗炎細胞因子IL-10 的產生［12］，說明一定強度的靜磁場具有抗炎作用。20 mT 靜磁場使人間充質干細胞的增殖活性降低，其可能的機制為激活了Na+/K+通道，提高了細胞外Na+/K+濃度及滲透壓［13］。在人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）的研究中，暴露于5 mT 靜磁場，且在短時間內（8 h）可促進其增殖；若暴露于135 mT 靜磁場，作用時間過長（12 h或24 h）則會抑制其增殖，但磁場對HUVEC 的凋亡沒有影響［14］；暴露于300 mT 靜磁場4 h 內對核和線粒體水平均造成損害，線粒體含量減少，活性氧增加，在暴露48 h 及72 h 后，未出現明顯改變，表明300 mT 不會對HUVEC 引起永久性DNA 損傷［15］。128 mT 靜磁場無論方向朝上或朝下都會引起血清中白細胞和淋巴細胞總數、脾臟中粒細胞減少，腎臟發炎及高密度脂蛋白數量增加。就其特異性，向上的靜磁場會導致腦水腫并增加脾細胞的流動性，向下的靜磁場會致使肝臟炎癥，降低血清粒細胞的數量，結果表明靜磁場并非同等地影響整個身體系統［16］。另有研究發現暴露于靜磁場不僅會影響人膠質母細胞瘤的細胞大小、形狀和方向，還會影響其膜表面［17］；而對于人皮膚成纖維細胞的氧化狀態沒有負面影響［18］。

在對大鼠胚胎脊髓神經細胞的研究中，50～200 mT靜磁場抑制細胞的分化與增殖，降低超氧化物歧化酶（Super Oxide Dismutase, SOD）活力與蛋白質相對含量，增加MDA 的濃度，致使發育期神經系統損傷，可能的機制為脂質過氧化的激活［19］；對于成骨細胞，8、50 mT組的鈣離子濃度降低率與加載時間成反比，而160 mT 組的鈣離子濃度降低率與加載時間成正比，其原因可能是負反饋調節能力有限或尚未完全激發［20］。周翠紅等［21］研究表明一定強度的靜磁場可促進大鼠骨髓間充質干細胞的增殖活力，使其增殖速度與增殖指數提高，降低G0/G1期的細胞比例，其機制可能為加速細胞周期，降低靜息期細胞的比例。施萬細胞暴露于0.05 mT 靜磁場中無任何改變，而在0.1 mT 的弱恒磁場增殖明顯提高，當磁場強度大于0.15 mT 時，其增殖受到抑制［22］；骨骼肌細胞在180、280 mT 的靜磁場環境中增殖明顯，形態正常，處于360 mT 靜磁場中，暴露36 h 內增殖更為顯著，但至60 h時部分細胞壞死，且細胞形態發生改變［23］。

磁場對于細胞的作用具有明顯的磁場強度依賴性，或者不同的細胞類型對于磁場強度的敏感度亦不同，甚至磁場的方向都具有特異性。探索磁場強度與細胞作用的最大值，開辟磁場在醫學科研中的運用是今后的一個發展方向。

3 靜磁場抑癌作用的研究

癌癥是不可逆的，只能通過放化療或者藥物靶向治療來抑制腫瘤的生長，控制病情的發展，減輕病人的痛苦。磁場和化療藥物的聯合應用可提高治療效果，減少藥物劑量，從而減少副作用，提高患者的生存質量。在12種不同細胞系的研究中，0.2～1.0 T的向上磁場可有效減少人類胃腸道間質癌細胞系（GIST-T1）、人類肺癌細胞系（PC9）、人類肺癌細胞系（A549）、人類結腸癌細胞（HCT116）、人類乳腺癌細胞（MCF7）的數量，且可抑制裸鼠中的GIST-T1 腫瘤生長，但向下的磁場無明顯作用［24］。低頻磁場（LF-MF）可增加黑色素瘤轉移小鼠模型的小鼠存活率并抑制B16-F10 的增殖，還可調節免疫細胞和細胞因子的產生，從而調節免疫反應，改善黑色素瘤小鼠的免疫功能［25］。Zhang等［26］研究表明1 T靜磁場對細胞周期或細胞死亡沒有明顯影響，而在更高的細胞密度下，可有效減少鼻咽癌細胞（CNE-2Z）、結腸癌細胞（HCT116）、皮膚癌細胞（A431）、肺癌細胞（A549）、乳腺癌細胞（MCF7）以及前列腺癌PC3 細胞的數量，可能的機制為EFGR-Akt-mTOR 途徑的激活；Zhang 等［27］還發現1 T 靜磁場可以提高mTOR 抑制劑Torin2的抗腫瘤功效，抑制鼻咽癌CNE-2Z細胞的增殖，抑制mTOR 抑制劑誘導的EGFR 和Akt 反饋再激活。對于人類早幼粒細胞白血病細胞（K562），阿霉素和紫杉醇皆為常用化學治療劑，而聯合靜磁場可增強化療藥物對細胞的毒性作用，較單用療效更佳，靜磁場可使細胞停滯在G2/M期，導致DNA損傷，這可能由P-gp表達的下降或細胞通透性的改變引起［28-29］；0.25、0.3 T靜磁場可控制K562細胞的生長，降低細胞增殖活力，誘導細胞分化，破壞其細胞膜結構，從而抑制原癌基因的表達［30］；而在8.8 T靜磁場中，隨著暴露時間延長，K562細胞DNA損傷加劇，其原因為DNA解鏈斷裂-交聯和斷裂并存的損傷模式［31］。胡麗芳等［32］發現0.2～0.4 T靜磁場可能通過改變細胞周期抑制人白血病細胞JurkatcloneE6-1和小鼠白血病細胞L1210的增殖；同時該磁場強度促進乳腺癌細胞MCF-7的生長，減緩肝癌細胞HepG2的生長；對于細胞的黏附能力，SMMC-7721細胞黏附增加，乳腺癌細胞MCF-7 黏附降低（SMMC-7721 細胞的黏附能力受到抑制，而乳腺癌細胞MCF-7 的黏附能力增加）［33］。

靜磁場的抑癌作用分為兩個方面：（1）直接作用于癌細胞。應考慮磁場強度、暴露時間和腫瘤細胞的特異性，從而提高磁場抑癌作用的敏感性與準確性。（2）與化療藥物相結合。如何聯合靜磁場減少藥物的劑量，又更好地發揮藥物的功效是需要深入研究的一個方向。

4 其他研究

除了對于細胞的研究，還有一些針對高血壓模型大鼠、心臟功能或者實質器官的發現。如亞慢性暴露于1 mT 的磁場環境中會使肝臟中的鋅、銅含量降低，而大腦中的鋅含量增加、銅含量減少，在脾臟中的鋅含量減少、銅含量保持不變，其結果可能歸因于靜磁場的保護作用［34］；暴露于128 mT 靜磁場連續15 d 會導致肝臟重量、胰島素濃度、血漿乳酸鹽水平降低，葡萄糖、膽固醇、磷脂水平增加，其結果提示靜磁場對葡萄糖和脂質代謝具有時間依賴性［35］；暴露于600 mT 靜磁場連續7 d 會降低外周血淋巴細胞百分率、血小板數目及血清代謝酶AST、LDH、CKMB的水平，使血漿氨基酸和單胺類遞質代謝紊亂［36］。在對心臟功能的研究中，0.09 T 的靜磁場能降低大鼠心肌梗死面積，減少MDA、cAMP、cGMP 的濃度及ST 段偏移的水平、T 波倒置率，同時增加Mg2+及ATP的濃度，其機制可能為抑制脂質過氧化進程而保護心肌［37-38］；雷紅瑋等［39］采用高能磁場（8～10 T）刺激蟾蜍心臟，結果發現心臟收縮的強度增加，使衰弱的心臟恢復節律性的心房與心室交替收縮，還可使心肌細胞的電生理活性得到改變；但徐新萍等［40］研究表明600 mT 靜磁場會導致心肌細胞變性壞死，心臟血管擴張、淤血，并有血漿蛋白及紅細胞產生，提示磁場使心臟功能和結構損傷，并隨著時間推移加重。

對于高血壓模型動物，0.1～0.2 T靜磁場對家兔具有降壓作用，可歸因于對中樞神經系統的抑制，并降低了全血黏度［41］；180 mT靜磁場可明顯降低自發性高血壓大鼠的血壓值及血流變高切、血漿粘度，在一定程度上抑制高血壓引起的中風、腦水腫［42］。姜淑卿等［43］發現暴露于180、220 mT靜磁場6個月對大鼠無任何毒副作用；同樣180 mT靜磁場使中老年小鼠的生存質量提高，延緩其體重的減輕，控制其食量，改善其精神及毛發狀況，提示磁場可能延緩衰老及延長壽命［44］。

磁場可雙向調節心臟功能，既可抑制脂質過氧化，保護心肌，恢復心臟的收縮，也可造成心臟的損傷，具體取決于磁場強度；而對于血漿的各項成分，由于其特異性亦會產生不同的結果。由此說明，磁場并非同等地影響整個身體功能。

5 小結

磁場的生物效應是多重的，對于氧化應激效應、細胞增殖，既可抑制也可激活、觸發；而對于癌細胞，基本上可減少細胞數量，降低其細胞活力，輔助化療藥，提高臨床治療效果。磁場的作用原理為產生感應電流，引起體內離子分布、移動，改變膜電位，從而改變細胞膜的通透性，對細胞產生影響；也可刺激神經末梢，從而調節神經功能。但是磁場效應的研究還存在以下幾個問題：（1）如何精確地劃分磁場強度，盡管已將靜磁場分為5級，但是跨度太大，實驗結果相差懸殊；（2）如何有效地結合磁場強度和暴露時間，減少實驗誤差；（3）對于細胞類型，應運用多種磁場強度探討磁場的作用，挖掘最具有敏感性的值，以提供更加精確統一的結果；（4）磁場的抗癌作用對于化療藥物來說是聯合還是協同，一定強度的磁場是否會對人體產生影響，又是否能減輕藥物的副作用是醫學倫理的基本要求。磁場具有治療作用，但是其不良反應依舊存在，如何更好地運用于臨床，還需要不斷重復研究，從而建立磁場的運用模式。