原發性失眠患者大腦結構磁共振成像研究

謝東東，程永欣，田時雨，崔永婷，王憲福，劉暢，薛婷，喻大華

內蒙古科技大學信息工程學院，內蒙古包頭014010

前言

原發性失眠具有早期易醒、睡眠質量下降、睡眠啟動和維持困難等特點，伴有明顯的白天功能損害且常伴有興奮狀態等特點［1］。原發性失眠是心血管疾病發病和死亡的危險因素之一，這種發作可能與興奮過度、晝夜節律紊亂和內分泌失調有關［2］。過度覺醒理論是解釋原發性失眠神經機制中使用最普遍的理論［3］。基于該理論，結構核磁共振研究結果顯示原發性失眠患者的神經解剖改變主要發生在海馬、丘腦、前額葉以及扣帶回。本文對原發性失眠患者的灰質結構異常腦區進行了梳理，從形態學的角度，為失眠的臨床診斷提供參考價值。

1 海馬體積差異

原發性失眠患者存在認知障礙［4-5］，并且在最近的神經心理學研究中發現，與正常對照組相比，原發性失眠患者表現出記憶缺陷［6］。海馬是邊緣系統的一部分，與記憶儲存等認知功能的調節有關。在睡眠剝奪的大鼠實驗中發現海馬神經元發生抑制的證據［7-8］。這些發現意味著原發性失眠患者海馬也可能發生結構上的變化。

有很多失眠的研究都關注海馬的結構差異，但得出的結果卻不盡相同。Riemann 等［9］是第一批采用結構神經影像學來研究睡眠正常組和原發性失眠患者之間神經解剖差異的研究者，發現與對照組相比，原發性失眠患者的海馬灰質體積顯著減少。然而，在進行校正后，這一發現并不顯著。但是其他的一些研究都沒能復制Riemann 的結果。Winkelman等［10］使用3.0 特斯拉的核磁共振掃描了20 名原發性失眠患者和15 名健康志愿者海馬區域，卻沒有發現兩組腦區存在海馬體積差異。然而，從先前的研究（失眠患者41 人，對照組35 人）選擇出的兩個獨立樣本發現在原發性失眠組雙側海馬體積的減少與增加的認知評估量表分數存在相關。Noh 等［11］最近使用1.5 特斯拉的核磁共振對40 個被試進行掃描，與Winkelman 等［10］所發現的結果類似，除此之外，還發現原發性失眠患者的海馬體積與失眠持續時間和多導睡眠圖定義的覺醒指數呈負相關。在該研究中參與者還完成了一系列神經心理學測試，發現與對照組相比，原發性失眠患者在注意力、工作記憶、言語和視覺記憶測試的表現較差，推測海馬體積降低可能與認知能力下降有關。Spiegelhalder 等［12］的研究也顯示出各組之間海馬體積的差異沒有統計學意義。但是自我診斷的失眠癥嚴重程度與左右海馬灰質體積有負相關的趨勢。最近的一項研究還觀察到原發性失眠患者的兩個海馬灰質體積均高于對照組，然而這一發現在多重次比較校正后沒有存活下來［10］。

對海馬結構的變化研究結果的不一致可能與樣本數、研究方法以及對海馬體積定義的不同有關。Riemann 等［9］和Noh 等［11］采用的是手工形態學分析方法，Winkelman 等［10］和Spiegelhalder 等［12］則采用基于表面的形態學分析方法。Riemann 等［9］計算海馬體積時包括海馬、海馬神經纖維、海馬傘和海馬—杏仁核過渡區。而Noh 等［11］排除了海馬傘和海馬—杏仁核過渡區，Winkelman 等［10,14］只留下海馬這一個區域。這種方法上的不一致可能在一定程度上導致了原發性失眠患者中海馬體積變化程度的不一致。

2 丘腦體積差異

丘腦位于間腦的背側，是上行網狀激活系統的一個非常重要的部分。先前的研究已經證明丘腦神經元與睡眠紡錘波的產生以及睡眠和覺醒的調節有關［15-16］。此外，丘腦在大腦皮層處于睡眠狀態時會選擇投射到大腦皮層的信息，以保護睡眠免受外界干擾［17］。丘腦損傷患者有嚴重的失眠和孤立的紡錘波抑制［18-20］。綜上所述，這些發現表明丘腦在各種睡眠相關的生理現象中起著至關重要的作用，丘腦功能障礙可能與失眠的神經生物學機制有關。

Liu 等［21］對健康的大學生進行睡眠剝奪試驗，正常狀況下掃一次核磁，在72 h 睡眠剝奪后再掃一次核磁，為了驗證睡眠剝奪降低丘腦灰質體積的假設，記錄了11 名健康男性青年在長時間睡眠剝奪前后的結構磁共振掃描結果。然后利用基于體素的形態計量學（Voxel-Based Morphometry, VBM）分析方法研究了睡眠剝奪后腦區灰質總量的變化，發現雙側丘腦灰質體積顯著減少。Koo 等［22］對27 名原發性失眠患者進行臨床訪談以及睡眠和情緒問卷調查，使用freesurfer 軟件包處理每個受試者的T1結構圖像，以獲得皮質下結構的解剖組圖。根據Shapira等［23］提出的基于曲面的形狀分析方法測量局部形狀分析皮質下結構的表面萎縮，同樣發現失眠患者丘腦呈現萎縮狀態，且丘腦灰質體積的減少與神經心理學領域的認知功能下降有關。Li 等［24］研究結果與前人類似，使用freesurfer 對76 個被試的大腦進行表面形態測量，發現與對照組相比，原發性失眠癥患者丘腦體積顯著降低，然而沒有發現雙側丘腦體積與臨床變量有顯著性相關。

越來越多的證據表明丘腦在喚醒功能中的作用是不可或缺的［25］。睡眠的發生和維持是通過丘腦的抑制和激活的微妙平衡來調節［26-27］，雙側丘腦體積的減少為丘腦在原發性失眠中的作用提供了形態學證據。

3 前額葉體積差異

眾所周知，前額葉區域參與高階認知功能，包括決策和執行能力［28-30］。決策對睡眠剝奪非常敏感［31］。一項研究要求原發性失眠患者對警惕性任務做出決定，發現失眠癥患者比正常對照組表現得更慢［32］。此外，額葉中回與情緒調節相關并可能是帕金森病的抑郁癥狀發展的一個重要因素［33-34］。因此，失眠狀態可能與額中皮質灰質體積異常有關，從而引起認知和情緒功能障礙。

在一項病例對照研究中，使用優化的基于體素的形態計量學方法對24名無藥物治療的慢性原發性失眠癥患者區域腦容量進行了比較，發現失眠癥患者左側眶額皮質灰質體積小于對照組［35］。此外，還研究了失眠嚴重程度與腦區灰質體積的相關性，顯示有負相關趨勢但沒有顯著性相關。該研究首次應用VBM 來定量評估原發性失眠癥患者和對照組之間的大腦結構差異。之后Stoffers等［36］報道了基于李代數微分同胚配準算法（Diffeomorphic Anatomical Registration Using Exponentiated Lie Algebra,DARTEL）下的失眠癥患者左下眼眶前額容積減少。結果顯示，在左側眶額葉下部與腦島交界的區域，灰質密度較低的受試者清晨醒來次數較多，但在開始和維持睡眠方面并不困難。這是第一個研究大腦結構與特定睡眠特征的相關性研究，這些特征可以轉化為失眠患者的主訴。Joo 等［37］采用統一的分割模型和VBM 分析的DARTEL方法，探討了27名原發性失眠患者腦內灰質體積的變化。所有的VBM 預處理和統計分析都是使用spm8 軟件以及vbm8 工具箱進行的。研究發現與對照組相比，原發性失眠患者在雙側背外側前額葉（右側額上回，左側額中回，雙側額下回）灰質密度降低，左側額中回灰質體積減少。且左側額中回灰質密度與失眠嚴重程度量表、認知評估量表分數呈負相關。可能提示腦區前額葉灰質缺陷在一定程度能與原發性失眠患者的臨床癥狀和認知功能障礙建立聯系。Li 等［13］復制了前人的結果，研究采用DARTEL-VBM 方法，使用更大的樣本，共113 個被試，發現灰質體積減少的簇主要位于雙側背外側前額葉皮質，包括左額中回、左額下回，右側額中回。然而Spiegelhalder 等［38］卻得出了不同的結論，使用自動分割和模式識別方法并輔以灰質和白質體積的體素分析以分析磁共振圖像，在研究的任何腦形態計量學變量中，沒有觀察到組間的顯著差異。

4 扣帶回體積差異

扣帶皮層屬于大腦情緒回路的一部分［39］，與行為、認知和情緒的調節有關，是一個混合型多功能腦區。扣帶回的損害可引起一系列癥狀，包括注意缺陷障礙、植物性神經功能紊亂和情感淡漠［40］。Nofzinger 等［41］和Perlis 等［42］確定扣帶回是失眠神經生物學的一個重要區域。在相關的PET 研究中，發現原發性失眠癥患者從清醒到睡眠期間扣帶回激活降低幅度小于對照組，與對照組相比，原發性失眠患者該區域γ-氨基丁（γ-Aminobutyric Acid, GABA）的觀察減少證實了這一發現［43］。

Winkelman 等［14］回顧性分析兩項獨立研究收集的具有可比設計和樣本特征的MRI數據［14,43］，設定雙側扣帶回為主要感興趣區域。形態計量學分析顯示，與健康對照組相比，兩個獨立的原發性失眠樣本的雙側扣帶回體積增大，此外，雙側前扣帶回中體積的增加與睡眠開始潛伏期和認知評估量表分數呈正相關。也就是說，這個區域的體積越大，睡眠質量越差［14］。扣帶回被認為與認知和情緒處理有關［44］，雙側扣帶回體積的改變與抑郁癥有關［45］。觀察到右側扣帶回體積的增加和神經傳遞的改變可能與原發性失眠的情緒失調有關［46］。最近的一項研究卻得出了相反的結論，發現了原發性失眠患者扣帶回灰質體積的減少［47］。Li 等［13］使用DARTEL-VBM 的方法證實了Li 等［47］的結論，原發性失眠患者雙側扣帶回皮質的灰質體積減少，且與焦慮與抑郁自評量表分數呈負相關，表明了扣帶回在情緒中起著重要作用。也就是說，扣帶回中較小的灰質體積可能會導致較高程度焦慮和抑郁。因此，研究結果表明，扣帶回皮質紊亂可能與睡眠有關，與抑郁和焦慮有關的負性情緒有關，扣帶回容量的減少可能是失眠引起負性情緒的一個重要原因。

5 小結與展望

近年來，國內外學者對原發性失眠患者大腦結構進行了較多研究，但筆者還沒有收集到一個關于原發性失眠神經病理學的一致報道。結構研究結果要么相互矛盾要么需要復制。然而神經影像學發現的不一致性并沒有讓學者們對進一步的研究望而生畏。相反，數據上的分歧可能會激發一個更加結構化和系統化的失眠癥神經影像學研究計劃，使用平衡的樣本、一致的診斷標準和方法論，充分的主觀和客觀睡眠測量，更大的樣本量等。此外，新的成像方法可能會對原發性失眠癥患者的大腦結構改變問題有所啟發。