海藻酸鈉及其衍生物的抗腫瘤活性研究進展

聶小琴，鄒祖豪，張碧君，盧軍聯，廖銘能

(廣東海洋大學 化學與環境學院，廣東 湛江 524088)

當前，癌癥已經成為對人類生命健康安全造成嚴重威脅的疾病之一，截至2015年底，中國癌癥的新發病病例約429萬例，因癌癥死亡的病例約281萬例，其中肺癌以及肝癌導致的實際傷殘調整生命年位居所有疾病的前十位，并且均顯著高于預期水平[1]。如何治療以及如何預防癌癥的發生成為當前醫藥學界最熱門的研究方向之一。

當前治療癌癥的方式主要包括但不限于以下三種：手術法、化學法以及放射線法。這些治療癌癥的手段在殺傷腫瘤細胞的同時也會殺死人體正常的組織細胞，會對健康的組織造成損害，迫使其無法維持人體正常功能。而藥物治療是配合手術、化放療的重要治療手段之一[2]，它可以使患者對放化療的耐受力增強并且降低由放化療所帶來的毒副作用以及傷害等不良影響。所以研究有效的治療藥物對于治療癌癥有十分重要的意義。

海藻酸鈉(SA)也稱為褐藻膠、褐藻酸鈉，主要從泡葉藻、海帶、馬尾藻等海藻類植物中提取獲得。SA是由α-L-古羅糖醛酸(M)與β-D-甘露糖醛酸(G)依靠1,4-糖苷鍵連接，并由不同比例片段組合而成的多糖可溶性鹽[3]。有研究表明SA的抗腫瘤活性與糖醛酸的組成以及M、G的排列有關。SA是一種對正常細胞無毒無害，安全性較高的天然高分子材料，通過免疫系統來控制腫瘤細胞的增殖以此達到抗腫瘤的作用,這使得SA及其衍生物在配合手術、放化療方面有可觀的治療效果，因此適合開發成抗腫瘤佐劑[4]。

1 海藻酸鈉的抗腫瘤作用

SA的抗腫瘤機制與其促進免疫系統作用有關，SA可以通過促進機體的細胞、體液和非特異性免疫的作用，以達抑制癌細胞的作用。其中SA中的M單元含量決定其抗腫瘤活性能力的強弱，對吞噬細胞的趨化作用影響力更為顯著的也是富含M單元的SA，同時也具備更強的抗腫瘤活性[5]。

Fujihara等[6]表明SA能明顯的抑制小鼠肉瘤S180細胞、Ehrlich腹水瘤細胞以及IMC腫瘤細胞，并發現SA的抗腫瘤活性與其能增強細胞的溶解作用、增強吞噬細胞的吞噬作用有關聯。Chen等[7]從馬尾藻中提取SA進行抗腫瘤活性研究，在荷瘤小鼠體內使用腹腔注射，連續給藥9天后，測定瘤重，結果表明SA對小鼠肉瘤及艾氏腹水瘤均表現出明顯的抑制效果。

2 海藻酸鈉衍生物的抗腫瘤研究

2.1 海藻酸鈉寡糖(AOS)

AOS是由SA經過酶解得到的一類聚陰離子性質的寡糖，由古羅糖醛酸和甘露糖醛酸兩種結構單元組成。目前AOS已知的功效有抗炎癥、抗病毒、抗真菌、抗腫瘤、降血脂、增強機體抗氧化功能以及免疫調節的作用[8]。

Iwamoto等[9]用一種來自假異單胞菌的海藻酸酶的多尿酸酯制備了酶解的古魯酸酯和甘露酸酯低聚物(即AOS)，并考察了它們對人外周血單核細胞的影響。結果表明無AOS制備的條件培養基對人白血病U-937細胞的生長影響不大，而使用AOS制備的培養基則能抑制其生長。此外還觀察到U-937細胞核發生形態學上變化(呈細胞凋亡態)。Hu等[10]用昆明鼠對AOS以及對其進行硫酸化處理所得產物(ADOS)的抗腫瘤活性進行研究。實驗得出,當AOS分子質量為3798 amu，硫酸化程度為1.3時抗腫瘤活性最佳，在ADOS使用劑量為100 mg/kg和50 mg/kg時對肉瘤的抑制率分別達到70. 4%和66.0%。由此推測AOS及ADOS是通過調節宿主的免疫防御系統從而間接具有抗腫瘤作用。Chen[7]等研究表明，AOS的釩基絡合物能夠誘導非小細胞肺癌凋亡，同時能夠抑制骨肉瘤細胞生長增殖并提高患者抗氧化、抗炎的能力。AOS對機體的毒副作用較小，這為其開發成為高效的抗腫瘤藥物奠定了夯實的基礎。

2.2 海藻酸鈉低聚糖衍生物

SA衍生物可以分為基團衍生物以及接枝共聚物。基團衍生物是指海藻酸鈉通過乙酰化、磷酸化、硫酸化等修飾后的SA，而接枝共聚物是由兩種或多種單體經接枝共聚而成的產物。經過修飾以及改性的SA衍生物的物理化學性質均會發生一定改變。但可以確定的是，大多數SA衍生物同樣具有抗腫瘤作用。

翟為[11]以Hela細胞、H460 細胞和BXPC-3細胞(三者均為腫瘤生物學常見細胞株)為模型，利用苯酚、苯甲酸等對SA及其低聚糖進行衍化反應，研究SA衍生物及其低聚糖衍生物的抗腫瘤活性，結果表明：SA衍生物及其低聚糖衍生物對上述三種細胞的抗腫瘤活性有一定差異，SA對Hela細胞最為敏感，其IC50為197.83 μg/mL；SA低聚糖對H460細胞最為敏感，其IC50為192.71 μg/mL，而對BXPC-3細胞則表現出較強的抑制作用，其IC50為9.80 μg/mL；SA衍生物對Hela細胞抗腫瘤活性較為顯著；而SA低聚糖衍生物對Hela細胞和BXPC-3細胞均表現出較強的抑制作用。上述實驗結果表明SA衍生物及其低聚糖衍生物均具有抗腫瘤性，擁有良好的應用前景。

2.3 海藻酸鈉肝靶向納米前藥

前藥是一種經過修飾的原藥衍生物，在體外顯示無毒性或者低毒性，在體內經過非酶或者酶的催化作用之后，可釋放出具有活性的原藥從而發揮其藥理作用，因其能夠克服傳統的抗癌藥物的部分缺陷，所以前藥成為近年來抗癌領域上研究的熱點[12]。

郭華等[13]人利用寡聚乙二醇修飾SA，有效降低了SA的黏度并提高了其對疏水性肝靶向配體甘草次酸的負載量。通過物理方式引入阿霉素前藥,制備肝靶向納米前藥。抑瘤實驗以及細胞實驗的結果表明，該前藥與對照組進行對比，前藥具有較高的抑瘤活性以及肝細胞靶向性。該前藥對肝癌細胞的IC50=58.1 ng/mL，而對照組的IC50=141.7 ng/mL，動物實驗的結果則表明該前藥的抑瘤率高達88. 4%。此研究表明基于SA衍生物的肝靶向納米前藥具有潛在抗腫瘤價值，也為臨床上治療腫瘤提供了一些思路。

3 總結與展望

綜上所述，隨著腫瘤病發率的不斷上升以及治療癌癥過程中給身體造成的嚴重損傷的問題日益凸顯，尋求具有抗腫瘤活性且安全性高、有保障的藥物迫在眉睫。而具有抗腫瘤活性的SA來源于海洋植物，因其安全性較高、毒副作用較小、價格便宜等特點，成為重要的海洋性抗癌藥物。SA衍生物經過SA化學修飾改變了自身的理化特征的同時也增強了它的抗腫瘤活性，能夠更加靈活地與其它抗腫瘤藥物配合使用，達到更好的抗腫瘤效果。隨著越來越多的SA及其衍生物在抗腫瘤方面研究的開展，SA及其衍生物的抗腫瘤應用前景將十分寬廣，能夠在提高人類健康水平、治療癌癥方面具有一定成效。