阿帕替尼聯合化療一線治療晚期結直腸癌臨床分析

李綺云，李太東,勞 逸，吳興煥，梁 發，陳俊彥，張邇瓊

(1.廣東省農墾中心醫院腫瘤內科,廣東 湛江 524002;2.廣東省農墾中心醫院外科，廣東 湛江 524002)

結直腸癌是目前發病率及死亡率均較高的惡性腫瘤，晚期患者療效差，化療療效已達瓶頸，如何提高治療療效是目前的重要問題。血管內皮生長因子是刺激血管形成的重要生長因子，而新生血管的生成則導致腫瘤的生長和轉移[1-2]。阿帕替尼是一種小分子血管內皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑，其作用于細胞內血管內皮生長因子受體的ATP結合位點，通過抑制腫瘤新血管生成而達到抑制腫瘤作用[3-5]。目前，阿帕替尼廣泛用于晚期胃癌治療，且取得較好療效，而在結直腸癌治療中少有報道。現分析2017年11月至2020年4月在我院使用阿帕替尼聯合XELOX方案化療一線治療的2例晚期結直腸癌患者的臨床資料，并總結治療體會。

1 資料與方法

1.1 臨床資料患者1，男，46歲，已婚。患者因"排黏液血便1個月"于2015年4月上旬于外院行電子腸鏡檢查示：直腸中分化腺癌。2015年4月18日在我院外科行腹腔鏡下直腸癌根治術。術后病理示：直腸管狀腺癌Ⅱ級，浸潤淺肌層，上、下切緣及中間淋巴結(0/6)、中央淋巴結(0/5)、直腸旁淋巴結(0/5)未見轉移。術后診斷為直腸管狀腺癌pT2N0M0期(Ⅰ期)。術后予以對癥治療，定期復查。2018年3月28日查胸部CT示：左肺上葉多發小結節影(最大者約 6 mm×7 mm)，考慮為轉移瘤。診斷為rT0N0M1a期(Ⅳa期)。建議行胸腔鏡左上肺葉切除術，但患者及家屬不同意手術。

患者2，男，50歲，已婚。患者訴于2019年2月13日因“中腹痛、排便異常6個月”來我院行電子腸鏡示回盲部癌。于2019年2月21日在腹腔鏡下行回盲部癌姑息切除+腸粘連松解+腹壁腫物切除+腹腔引流術。術中見回盲部癌外侵漿肌層并梗阻，腫物外侵右側輸尿管，大網膜并腹腔內臟器、腹壁多發種植轉移瘤，予姑息切除回盲部腫物，解除腸梗阻，行遠端回腸-橫結腸側側吻合。術后病理示:回盲部黏液腺癌,浸潤全層;大網膜、腹膜、闌尾見黏液腺癌浸潤。免疫組化：CEA(+)、CK20(+)、MLH1(+)、MSH2(+)、MSH6(+)、PMS2(+)、HER2(-)。診斷為回盲部黏液腺癌姑息術后pT4N2M1c期(Ⅳc期)。2019年3月15日復查腹部CT示：回盲部黏液腺癌術后復查，回盲部吻合口區腸管增厚，相鄰腸管粘連，考慮為術后瘢痕伴周圍腸系膜粘連可能，右中下腹膜及后腹膜增厚，腹腔腸系膜、大網膜見多發大小不等淋巴結，均考慮為轉移。膀胱直腸陷凹團塊狀軟組織影，考慮為轉移瘤，并侵犯右側輸尿管下段、直腸、前列腺及雙側精囊腺，右側輸尿管及右腎盂腎盞輕度積水。2019年3月29日在局麻下行經尿道右側輸尿管支架管置入術，不同意化療。2019年6月15日復查CT評估為病灶穩定(SD)。

1.2 治療方法2例患者均予以阿帕替尼(500 mg/d口服)靶向+XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2靜滴；卡培他濱1 000 mg/m2口服，2次/d；d1～14)化療抗腫瘤治療。

1.3 隨訪隨訪至2020年4月30日，2例患者均獲隨訪。

2 結果

2個周期治療后2例患者均達部分緩解(PR)，患者1不良反應為Ⅱ度骨髓抑制、惡心嘔吐、手足綜合征和Ⅰ度蛋白尿，患者2不良反應為Ⅱ度骨髓抑制、惡心嘔吐和Ⅰ度手足綜合征。患者1予以阿帕替尼500 mg/d聯合化療治療前，血清癌胚抗原(CEA)正常，治療1個周期后血清CEA略高，為6.6 ng/mL，以后2個周期血清CEA仍稍升高，最高為7.5 ng/mL，2018年7月8日晚上出現鼻出血，凝血功能檢查正常，檢查未見新發病灶，予內鏡下止血治療后無鼻出血，停用阿帕替尼治療1個月，復查血清CEA正常。以后恢復阿帕替尼500 mg/d治療，復查示血清CEA正常。2018年9月8日始因Ⅱ度手足綜合征阿帕替尼劑量減量為250 mg/d，復查血清CEA正常；復發治療后至今生存24個月，仍在維持阿帕替尼治療，生活質量尚好，ECOG評分0分。

患者2阿帕替尼聯合化療治療后疾病無進展生存時間為6個月，期間患者出現Ⅰ度手足綜合征，阿帕替尼劑量無需調整。從治療時2019年6月初檢測血清糖類抗原125(CA125)為41.895 u/mL，CA19-9為48.705 u/mL，經阿帕替尼+XELOX方案治療后，血清CA125逐漸下降，2019年11月26日血清CA125為17.217 u/mL，血清CA19-9基本穩定，2019年12月17日復查血清CA125為28.586 u/mL，血清CA19-9為152.479 u/mL，較前明顯升高，2019年12月18日全腹部磁共振成像示肝S2段結節較前增大(直徑約15 mm)，肝包膜多發結節狀異常信號增大，腹腔腸系膜、大網膜多發增大及腫大淋巴結縮小、部分消失，均考慮為轉移瘤，評估為SD。以后復查示血清CA125及血清CA19-9均逐漸升高，2020年2月17日血清CA125為117.842 u/mL，血清CA19-9為333.286 u/mL，經換方案治療2個周期后2020年4月11日兩者明顯下降，血清CA125為48.772 u/mL，CA19-9為4.803 u/mL。治療進展后改化療方案繼續治療，至今已生存10個月，生活質量尚好，ECOG評分1分。

3 討論

目前，結直腸癌是常見惡性腫瘤之一，多數患者就診時已有區域淋巴結轉移和(或)腹膜轉移以及遠處轉移等，晚期結直腸癌5 年生存時間僅10%，對人民健康造成極大的威脅[6-8]。而化療為晚期結直腸癌的主要治療手段，療效欠佳，如何提高療效成為需要解決的重要問題。

阿帕替尼是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要通過抑制血管內皮生長因子等抑制血管生成，從而抑制腫瘤的生長及轉移。在胃癌、腸癌、肝癌等的體外研究中已有明顯的抗腫瘤療效，與奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、多西他賽等化療藥物有協同效應，能提高化療療效。盧創新等[9]用阿帕替尼治療二線化療失敗的晚期結直腸癌，疾病控制率34.4%，PR率17.2%，中位疾病無進展生存時間3個月，中位總生存時間9個月。本文2例均為阿帕替尼聯合XELOX方案化療一線治療的晚期結直腸癌患者。患者1自復發轉移治療開始至今生存時間24個月，目前病情得到控制，ECOG評分0分，生活質量好。患者2初始時已為腹膜轉移Ⅳc期患者，經一線治療后疾病無進展生存時間6個月，目前ECOG評分1分，生活質量好，至今已生存10個月。

本文報道的患者1療效較好，初始用阿帕替尼500 mg/d后出現Ⅱ度手足綜合征，減量為250 mg/d后癥狀明顯好轉，長期維持阿帕替尼治療，病情得到控制。患者2治療后出現I度手足綜合征，治療6個月后進展，療效較患者1稍差，與報道相似，但也不排除患者2分期更晚而影響療效，有待收集更多病例進一步研究。本文2例患者未出現高血壓，患者1出現Ⅰ度蛋白尿，無需特殊處理，2例患者均出現Ⅱ度骨髓抑制，對癥治療后，患者可耐受。

本文患者1血清腫瘤標志物中，CEA變化明顯，與療效相關。本文患者2血清腫瘤標志物中CA125、CA19-9變化最明顯，與療效相關，提示上述血清腫瘤標志物均可能作為監測病情變化的敏感指標，尤其CA19-9可考慮作為預后不良的重要監測指標，有待進一步研究證實。

目前阿帕替尼推薦的標準劑量為850 mg/d[10]，但大部分的患者出現明顯手足綜合征癥狀，難以承受，而本文2例患者均采用阿帕替尼500 mg/d，患者1耐受性仍差，需減量為250 mg/d，以后治療能耐受，患者2不良反應輕，能耐受。

本文2例患者采用阿帕替尼聯合化療治療，雖然阿帕替尼劑量降低，但療效較好，出現手足綜合征可能與良好預后有關，建議繼續使用阿帕替尼，阿帕替尼聯合化療一線治療方案安全有效，不良反應可耐受，還需大樣本量進一步研究。