腦功能成像技術在帕金森病步態障礙中的應用進展

朱志中 于洋 于寧波 巫嘉陵

帕金森病是以運動遲緩、靜止性震顫、肌強直為主要運動癥狀的中樞神經系統退行性疾病。隨著疾病進展，患者可出現多種步態異常，直接影響其行動能力，增加跌倒風險，影響生活質量，甚至帶來嚴重后果。帕金森病早期步態障礙主要表現為步長縮短、步頻增加或步行周期的變異性增加［1?2］，晚期則以慌張步態或者凍結步態（FOG）為主要臨床表現［3］。有研究顯示，在疾病早期（Hoehn?Yahr 分期1 級）凍結步態發生率約為10%，晚期（Hoehn?Yahr分期4 級）則達90%以上［4］。但迄今帕金森病步態障礙的神經病理生理學機制仍未闡明，主要原因是帕金森病步態障礙涉及多個皮質和皮質下神經環路，以及之間復雜的相互作用。如何解析帕金森病步態控制的腦功能變化，明確步態障礙的神經病理生理學機制對于指導治療、尋求新的治療方法具有重要意義［5］。

腦功能成像技術可以動態檢測腦的功能活動，其技術發展迅速，目前已廣泛應用于臨床。其中，PET 和SPECT 主要用于測量腦內受體、遞質等其他神經分子的分布和代謝，并通過觀察腦局部葡萄糖、氧和氨基酸等物質的代謝情況推測與行為相關的局部神經元興奮性［6?7］。由于此類影像學檢查技術需向受檢者體內注射放射性核素，屬于侵入性技術；而腦電圖、腦磁圖、事件相關電位技術則是通過直接測量大腦神經元電活動對腦功能進行分析，屬于非侵入性技術，但其空間分辨力較低；fMRI 和功能性近紅外光譜成像技術（fNIRS）主要通過采集大腦功能活動時血氧水平依賴（BOLD）性變化進行腦組織興奮性測定。因此，腦電圖、腦磁圖、事件相關電位，以及fMRI 和fNIRS 均歸于非侵入性技術，其中fMRI 安全無輻射，空間和時間分辨力均較高，fNIRS 則設備小巧便于攜帶，可在真實環境中完成測試，因此臨床應用較為廣泛。基于此，本文擬就臨床應用較多的fMRI 和fNIRS 在帕金森病步態障礙中的研究進展進行綜述。

一、fMRI 在帕金森病步態障礙中的應用

目前，fMRI 廣泛用于帕金森病步態障礙的研究，根據掃描時患者狀態分為靜息態fMRI（rs?fMRI）和任務態fMRI（ts?fMRI），其中，ts?fMRI 可以明確患者在執行不同任務時大腦各激活區域之間的功能連接，是帕金森病步態障礙研究的常用檢查方法，而運動想象（MI）、動作觀察（AO）、虛擬現實（VR）環境和踏步（foot tapping）則是目前大多數研究采用的測試任務［8?9］。

1. 基于運動想象任務的fMRI 針對帕金森病患者的fMRI 對比研究發現，帕金森病患者進行運動想象任務時，僅輔助運動區（SMA）腹側被激活，與正常對照組相比，其頂枕區、左側海馬，左側小腦半球、小腦蚓部，腳橋核/中腦運動區（MLR）均處于低激活狀態，而且右后頂葉皮質功能障礙與其步態障礙嚴重程度呈正相關（P=0.03）［10］。在進行運動想象任務（包括前進、后退及轉身）時，帕金森病患者在想象轉身過程中輔助運動區激活增強且程度強于想象前進和后退任務；三項任務執行過程中，帕金森病組患者蒼白球激活程度低于正常對照組并與其運動功能呈正相關［11］；帕金森病伴凍結步態患者在進行運動想象任務時，主要表現為右側蒼白球、輔助運動區和中腦運動區的激活減少［12］。一項采用運動想象任務的ts?fMRI 研究，對帕金森病患者（20 例）與正常對照受試者（20 例）進行想象正常步行、跨越障礙和導航行走任務時激活腦區的差異觀察顯示，兩組受試者在執行跨越障礙任務時，枕葉、額中回皮質和小腦均有不同程度激活，但帕金森病組在想象正常步行任務時額葉、頂葉、顳葉和枕葉的激活較正常對照組增加，研究者認為這是帕金森病 患 者 的 代 償 機 制 使 然［13］。Snijders 等［9］分別以帕金森病無凍結步態患者（12 例）、帕金森病伴凍結步態患者（12 例）和健康人群（21 例）為研究對象，觀察各組在運動想象、視覺想象和靜息狀態下的fMRI 表現，其結果顯示，在運動想象任務中，與非凍結步態組相比，伴凍結步態組患者中腦運動區激活程度更高，且該組患者中腦運動區出現部分灰質萎縮；該作者的進一步觀察還發現，中腦運動區的過度活動與凍結步態的嚴重程度相關，但灰質萎縮程度與凍結步態的嚴重程度無關。

2. 基于動作觀察任務的fMRI 動作觀察任務訓練對帕金森病伴凍結步態患者的腦可塑性具有一定影響。當帕金森病組患者與正常對照組受試者同時完成動作觀察、踏步和運動想象三個任務時，基線測評結果為：兩組初級運動皮質（M1）、輔助運動區、額葉背外側皮質、頂上回、頂下回和雙側小腦均被激活，但帕金森病組激活程度低于正常對照組［14］。與正常對照組相比，在踏步任務中，帕金森病組患者右側頂上回和左側緣上回活動減少，雙側舌回和右側小腦活動增強；在運動想象任務中，帕金森病組患者雙側輔助運動區、右側旁中央小葉、中央前回和緣上回活動減少，雙側中央溝蓋和左側中央前回活動增強；在進行動作觀察任務時，帕金森病組患者雙側輔助運動區、中央前回和尾狀核頭部，以及左側殼核和中央溝蓋活動減少，而雙側舌回活動增強［14］。

3. 基于虛擬現實任務的fMRI 虛擬現實技術相對運動想象等任務的優勢在于，虛擬現實任務不僅可為帕金森病患者提供三維步行環境，同時可提供視覺反饋。Shine 等［15］通過踏步、虛擬現實認知任務或虛擬現實環境模擬帕金森病患者凍結步態的凍結誘發情景，相比無凍結步態患者，伴凍結步態患者在高認知負荷時輔助運動前區（pre?SMA）、丘腦底核（STN）、島葉和腹側紋狀體均未激活；而且凍結事件與帕金森病患者感覺運動皮質、尾狀核、丘腦和蒼白球的激活減少，以及額頂葉皮質區激活增加有關［16］。提示凍結步態患者雙側基底節與認知 控 制 網 絡 之 間 存 在 功 能 解 耦［17］。Gilat 等［18］采用虛擬現實技術模擬走廊環境，藉此觀察帕金森病患者初級運動皮質激活程度與正常對照組之間的差異性，結果顯示：帕金森病組患者在“開”期和“關”期時初級運動皮質均被激活，“開”期時輔助運動區前部、視覺皮質和小腦激活，并且跨步時間變異性與雙側小腦半球的激活增加呈正相關（r=0.616，P=0.002）；“關”期時雙側眶額皮質激活，跨步時間變異性較差者與背側運動前皮質和后頂葉皮質激活減少呈正相關（r=0.653，P<0.001）［18］；虛擬現實模擬轉彎環境可以發現，帕金森病伴凍結步態與非凍結步態患者皮質和基底節激活程度存在差異，伴凍結步態患者嚴重依賴皮質控制來實現有效踏步，在轉身過程中視覺皮質激活增加，轉身時，伴凍結步態患者優先激活額葉下部，而未激活運動前皮質和頂葉皮質，這種轉身凍結的機制是：控制步態停止的腦區活動增加和感覺運動整合減少［19］。Ehgoetz Martens 等［20］采用虛擬現實技術模擬不同寬度的走廊以研究凍結步態神經機制的異質性，發現帕金森病伴凍結步態患者以第一視角完成行走任務，且認知網絡和邊緣網絡之間的耦合與凍結步態的嚴重程度呈正相關（r=0.40，P=0.01），而殼核與認知網絡和邊緣網絡之間的反耦合則與腹側紋狀體等其他環路的代償增加存在關聯性。此外，Ehgoetz Martens 等［20］認為，伴凍結步態的帕金森病患者認知皮質（前扣帶回皮質、背外側前額葉皮質）和尾狀核之間的反耦合與凍結事件嚴重程度無關，而皮質和紋狀體之間失同步與凍結事件有關，即凍結事件可以導致皮質和紋狀體之間失同步。Matar 等［21］采用同樣的虛擬現實任務對帕金森病伴凍結步態患者在“開”期與“關”期腦功能活動的差異性進行對比觀察，發現在“關”期時出現類似凍結的跨步延遲患者，其輔助運動前區和左側丘腦底核激活減少，并證實了超直接通路在凍結步態發生中的作用。另一項比較兩種跑步機訓練模式對帕金森病患者腦激活影響的研究顯示，單純跑步機訓練對帕金森病患者左側小腦和左側顳中回激活的降低作用更為明顯，而跑步機結合虛擬現實訓練可明顯降低帕金森病患者前額葉皮質（PFC）和右側額下回的激活，根據上述結果，作者認為運動結合虛擬現實認知訓練可減少帕金森病患者運動時對額葉區域的依賴，從而改善患者跌倒、步行速度和認知評分［22］。

晚近研究表明，帕金森病患者輔助運動區的異常改變與步態障礙相關，但與健康老年人相比，帕金森病患者在執行功能任務時并不出現輔助運動區的激活，推測帕金森病患者輔助運動區激活水平低可能是由于多巴胺能神經元缺失、紋狀體低激活所致，提示輔助運動區激活降低可能是帕金森病患者步態控制受損的標志［23］。綜合以上研究結果，帕金森病患者步態障礙涉及多個腦區及神經網絡，機制復雜，輔助運動區在帕金森病患者步態障礙的發生過程中起關鍵作用，與此同時，中腦運動區、小腦和認知相關腦區也參與其中。

二、fNIRS 在帕金森病步態障礙中的應用

fNIRS 是一種非侵入性的光學成像技術，利用腦組織中氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白對600 ~900 nm 處不同波長的近紅外光吸收率的差異特性測量血氧水平以推斷神經元活動。由于fNIRS 的無創、快捷特點，其已成為目前評價中樞神經系統疾病或特定任務腦功能活動的重要研究工具，近年開始應用于對帕金森病步態障礙的研究［24?26］。

1. 應用于帕金森病步態障礙發生機制的研究

2015 年，Maidan 等［27］首次 在J Neurol 發布其 應 用fNIRS 評價帕金森病患者凍結步態發生時腦部活動的觀察結果：以11 例伴凍結步態帕金森病患者自身直線行走時的前額葉皮質氧合血紅蛋白水平為基線，測試“開”期（服用抗帕金森病藥物后2 小時）步行轉彎時（預期和非預期轉身）出現凍結步態和未出現凍結步態患者前額葉皮質Brodmann10 區氧合血紅蛋白的變化，發現出現凍結步態患者在轉彎前約3 秒出現氧合血紅蛋白水平持續升高，而未出現凍結步態的患者在轉彎前未發生氧合血紅蛋白水平升高現象，但在轉彎過程中卻表現出氧合血紅蛋白水平下降；而健康對照組受試者轉彎前、轉彎過程中氧合血紅蛋白水平均無改變，提示執行功能改變與凍結步態相關聯，與此同時，運動規劃、信息處理亦參與了凍結步態的發生機制。Maidan 等［28］團隊的另一項研究以68 例帕金森病患者為觀察對象，比較前額葉皮質在常規步行、雙重任務步行、跨越障礙步行三項步行任務中的作用，結果顯示：在常規步行時，帕金森病組患者前額葉皮質激活程度較高；雙重任務步行時，健康對照組老年受試者前額葉皮質氧合血紅蛋白水平升高而帕金森病組患者無變化；跨越障礙步行時，帕金森病組患者前額葉皮質氧合血紅蛋白水平顯著升高，而健康對照組老年受試者氧合血紅蛋白水平雖呈現升高趨勢但其程度低于帕金森病組，表明帕金森病患者執行雙重任務和跨越障礙步行時腦功能成本較高，認知能力較差，而常規步行時前額葉皮質的高激活水平代表其在步行時的重要作用，并提示前額葉皮質激活程度取決于任務的性質。根據fNIRS 檢測結果，帕金森病患者在執行持續行走和轉身任務時，如步行過程中尤其是開始步行時其前額葉皮質激活程度明顯高于健康青年人和老年人［29］。帕金森病患者前額葉皮質的激活程度取決于步態障礙的嚴重程度，在行走時，帕金森病患者前額葉皮質激活程度較高；轉身時步態障礙程度輕的患者比步態障礙程度嚴重的患者前額葉皮質激活程度低，提示Brodmann10 區在轉身和行走過程中發揮不同作用，步態障礙較嚴重的患者在轉身時前額葉皮質激活較高可能是為了改善運動表現而發生的代償［30］。基于上述fNIRS 研究結果，伴凍結步態的帕金森病患者在轉身前或常規步行時均可出現前額葉皮質激活程度的升高，由此推斷凍結步態可能與前額葉皮質功能障礙存在一定的關聯性。

2.在帕金森病步態障礙康復及鑒別診斷中的應用 fNIRS 檢測顯示，帕金森病患者在跑步機行走和地面行走時腦功能可能存在一定差異，在跑步機行走時帕金森病患者的前額葉皮質激活程度較低，呈穩定步態參數［31］。已知前額葉皮質激活程度與步行速度無關，而與患者病程明顯相關，帕金森病患者接受跑步機結合虛擬現實訓練可以使前額葉皮質氧合血紅蛋白水平降低，預防跌倒風險、改善認知功能［32］，證明fNIRS 在神經康復效果評價方面具有應用潛力。Mahoney 等［33］采用fNIRS 比較帕金森綜合征患者、存在輕度帕金森病體征人群和健康老年人在維持姿勢穩定時前額葉皮質激活模式的差異，發現帕金森綜合征組需要更高的前額葉皮質氧合血紅蛋白水平以維持姿勢穩定，存在輕度帕金森病體征組大腦激活和姿勢控制模式與正常對照組相似，該研究結果進一步強調前額葉皮質在帕金森綜合征患者姿勢控制中的作用，為疾病的診斷與鑒別診斷提供依據。

三、小結與展望

fNIRS 技術目前主要的缺陷是神經解剖定位精確度較低，相比fMRI，fNIRS 存在空間分辨力低和對皮質下區域缺乏敏感性的問題［24］。fNIRS 的優勢在于設備便攜，不限制患者體位，可以在真實行走過程中進行檢測，同時可以進行較長時間的記錄，時間分辨力高，達毫秒級，因此fNIRS 技術在帕金森病步態障礙研究中的優勢十分明顯，但目前的研究大多局限于對額葉的檢測和分析，可能主要與以下原因有關：（1）額葉在步態控制中發揮一定的認知作用，且步行涉及的執行功能也需要額葉參與。（2）設備的限制，本文所納入的研究以便攜式近紅外設備為主，通道較少，同時額葉區域無頭發遮蓋，信號比較穩定。總結目前帕金森病步態障礙的fMRI 和fNIRS 研究所存在的缺陷：（1）多為橫斷面研究，少部分為病例對照研究。（2）樣本較小，入選標準差異大。（3）采用的任務范式不一致，引起多個不同腦區的激活。（4）應用的分析方法不同，難以得出一致性結論。（5）部分研究是在藥物“開”期進行測試，因此不能排除藥物對腦功能網絡的作用。（6）進行fMRI檢查時患者處于仰臥位，無法評估控制姿勢及平衡相關的腦區和環路對步態障礙的影響。未來應根據研究目的和任務，選用相對統一的任務范式進行fMRI 或fNIRS 檢測，同時增加樣本量，增加對步態相關其他腦區的檢測，開展隊列研究，以得出更多有價值的研究成果服務臨床。

利益沖突無