帕金森病神經環路機制研究進展

熊赤 牛朝詩

帕金森病是臨床較為常見的神經退行性疾病，好發于中老年人群。自1817 年由Parkinson［1］首次報告以來，對帕金森病的治療取得了諸多成就，但其發病機制迄今尚不明確，目前提出的病理學說包括黑質紋狀體多巴胺能神經元凋亡和路易小體（LB）形成學說、Braak 病理分期［2］，以及腸道微生物病因學說［3］等。但這些學說僅能解釋部分癥狀的產生機制，隨著病程延長，帕金森病臨床癥狀經歷由少至多、由輕至重的過程，隨著神經電生理監測、fMRI、光遺傳學等技術的發展，目前大多數研究認為神經退行性變（黑質紋狀體多巴胺能神經元凋亡）和繼發性神經環路（neural circuit）功能異常，是導致帕金森病癥狀發生發展的重要機制，也是施行腦深部電刺激術（DBS）治療的干預靶點。

帕金森病臨床癥狀可分為運動癥狀和非運動癥狀，前者包括運動遲緩、靜止性震顫、肌強直、步態和平衡障礙、言語不利等，其中運動遲緩是其核心癥狀［4］；非運動癥狀近年逐漸為臨床所重視，以睡眠障礙、心理障礙、感覺異常、認知功能障礙、自主神經功能障礙等為主要表現［5?6］。擬多巴胺藥僅對部分帕金森病癥狀有效，如核心運動癥狀、部分步態障礙、非運動癥狀中的情緒冷漠等［7］，而對焦慮或抑郁狀態、尿失禁、出汗等癥狀的治療則無響應［8］，還有一些表現為步態障礙、便秘、體位性低血壓、幻覺等癥狀的患者，服藥后甚至病情加重。這種不同癥狀對擬多巴胺藥響應率存在的差異，提示多巴胺能神經元凋亡并非所有帕金森病癥狀產生的病理生理學機制。

一、神經退行性變

黑質紋狀體多巴胺能神經元凋亡和路易小體的形成是帕金森病的核心病理學特征［9］，而路易小體包含的α?突觸核蛋白（α?Syn）與神經元凋亡相關。尸體解剖研究顯示，帕金森病患者各腦區均可發現路易小體的存在，但并非所有存在路易小體的區域均發生神經元凋亡［9］，而且健康人的腦組織中也可見路易小體，提示唯有特定區域神經元凋亡和路易小體形成方與帕金森病的發生發展有關。路易小體聚集和神經元凋亡最為顯著的區域位于中腦黑質致密部（SNc），其次為鄰近腹側被蓋區（VTA），這些區域的多巴胺能神經元凋亡及其神經投射降低可解釋帕金森病的核心運動癥狀。帕金森病患者其他腦區或神經核團也存在多巴胺能神經元凋亡，如自主神經的迷走神經背核、運動神經的腳橋核，以及神經調節性核團如藍斑［10］和中縫核，這些核團輸出去甲腎上腺素能和血清素能投射，當相關神經元發生凋亡即可引起所在神經環路功能障礙，進而產生相關臨床癥狀。PET 研究顯示，血清素能神經元凋亡與帕金森病抑郁癥狀存在一定關聯性［11］，而血清素能和去甲腎上腺素能投射降低則與帕金森病睡眠障礙、情緒障礙和認知功能障礙有關［12］；此外，在帕金森病患者中邊緣系統和額葉神經元凋亡也十分常見，且與認知功能減退密切相關［13］。上述神經核團或腦區的神經退行性變與黑質紋狀體退行性變之間存在的時間差［12］，一定程度上解釋了帕金森病患者諸多癥狀隨病程的進展逐漸顯現的臨床特點。雖然，帕金森病患者多個腦區的神經退行性變可以解釋很多癥狀的產生，但仍無法解釋一些關鍵癥狀如步態障礙、震顫等的異質性，推測這些癥狀可能是由神經退行性變后，神經環路其他節點的異常模式所驅動，尚待進一步研究探索。

二、基底節神經環路

神經環路是指腦內不同性質和功能的神經元通過突觸相聯系，構成發揮特定功能的神經結構，以實現神經信息的處理和傳遞。神經環路受各種神經遞質調控，如果環路的某一節點出現異常，即可能造成神經環路功能的異常。

1.基底節神經環路的組成 基底節神經環路是帕金森病發病機制中最為重要的神經環路，該環路中的神經電信息從特定的大腦皮質發出，經基底節和丘腦返回額葉皮質。根據所傳遞神經信息的不同，可將基底節神經環路進一步分為運動、動眼運動、聯接和邊緣環路。基底節是一組相互連接的皮質下核團，根據結構和功能可分為紋狀體、蒼白球外側部（GPe）、黑質致密部、丘腦底核（STN）、黑質網狀部（SNr）/蒼白球內側部（GPi）復合體五部分。其中，紋狀體是基底神經節的信息輸入核團，主要接受來自皮質與丘腦的谷氨酸能，以及黑質致密部和腹側被蓋區多巴胺能的神經投射，并將加工后的信息編碼后傳至基底節輸出核黑質網狀部/蒼白球內側部，后者再輸出至丘腦，由丘腦再傳至皮質，以控制行為動作的執行。

2.基底節神經環路模型假說 基底節神經環路存在經典模型、競爭模型、并聯模型等多個模型假說，每一模型側重環路的不同功能，且具有互補性，為腦深部電刺激術治療帕金森病選擇干預靶點提供基礎。（1）經典模型：1989 年，由Albin 等［14］首次提出，后經DeLong［15］進行總結。該模型主要描述基底節神經環路與帕金森病運動癥狀之間的關系，大腦皮質的感覺運動信息傳入紋狀體后，分別通過直接通路（紋狀體?黑質網狀部/蒼白球內側部）和間接通路（紋狀體?蒼白球外側部?丘腦底核?黑質網狀部/蒼白球內側部）投射至基底節輸出核（黑質網狀部/蒼白球內側部），后者的神經投射可通過抑制丘腦電活動而抑制隨意運動，導致運動遲緩癥狀，直接通路對黑質網狀部/蒼白球內側部電活動具有抑制作用，而間接通路則對其具有興奮作用，故直接通路易化運動而間接通路抑制運動。該假說認為，擬多巴胺藥可以增加直接通路活性、降低間接通路活性，減少蒼白球內側部電活動輸出而最終易化運動。帕金森病患者黑質紋狀體多巴胺能減少，可使直接通路抑制、間接通路興奮，從而抑制丘腦和運動皮質電活動，最終導致運動遲緩、肌強直等癥狀。經典模型可以預測和解釋帕金森病基底節不同節點的電活動變化，是基底節功能模型的基礎。（2）競爭模型：由Mink 和Thach［16］在1993 年提出，強調大腦為了精確控制運動，在啟動某一運動時同時抑制其他類似或者競爭性動作，即存在動作選擇環路機制。Mink［17］的研究則強調超直接通路的存在，即皮質不經紋狀體而直接向丘腦底核進行神經投射［18?19］，導致輸出核蒼白球內側部興奮性增高，反饋性抑制丘腦和運動皮質興奮，從而抑制競爭性動作，同時，直接通路局部抑制蒼白球內側部電活動，從而允許特定動作發生［20］。Coudé等［18］向獼猴運動皮質直接注射示蹤劑，通過三維重建單軸突發現，部分運動皮質與丘腦底核存在直接相連的軸突，證實動作選擇的超直接通路途徑。競爭模型和經典模型互為補充，可以解釋動作啟動和選擇的基底節神經環路機制。（3）并聯模型：1986 年，由Alexander等［21］提出，其認為不同類型的神經信息（感覺運動、聯想、邊緣）可在皮質?基底節?丘腦?皮質環路中并行傳導。該模型將紋狀體分為腹側紋狀體、尾狀核和殼核三個區域，腹側紋狀體由伏隔核和嗅結節組成，從邊緣區域接收谷氨酸能輸入，并且主要由中腦腹側被蓋區的多巴胺能神經元支配。尾狀核和殼核從黑質致密部接收多巴胺能輸入，從聯接區域接收谷氨酸能輸入。后連合旁殼核也從黑質致密部接收多巴胺能輸入，但從皮質感覺運動區域接收的信息更多。紋狀體不同區域接收不同輸入區域的神經投射，并且向下游節點輸出，可互不干擾，以此形成并聯環路。Haynes 和Haber［22］于獼猴不同功能皮質區注射示蹤劑，在丘腦底核不同區域觀察到示蹤劑的存在。Lambert 等［23］采用DWI 追蹤健康人白質纖維束，發現丘腦底核存在三個亞區，分別對應感覺運動、聯接區和邊緣系統。上述兩項研究均提示在基底節神經環路中并行有不同信息的神經投射，支持并聯模型。

三、基底節神經環路信息編碼

1.基于放電率的信息編碼 單個神經元放電率可以編碼神經信息，早期因缺乏檢測手段，使得帕金森病神經電活動主要局限于放電率的研究。異常放電率是帕金森病神經環路異常的關鍵標志物，采用神經電生理監測方法可以發現帕金森病獼猴模型和患者蒼白球內側部神經元放電率增加、初級運動皮質（M1）放電率降低［24］，蒼白球內側部毀損術可降低蒼白球內側部的放電率，從而緩解帕金森病肌強直癥狀；擬多巴胺藥亦可降低蒼白球內側部放電率。提示帕金森病患者的運動癥狀可能是由于蒼白球內側部放電率增加，即基底節輸出增多所致，上述發現支持經典模型假說。而光遺傳學、集合電生理學研究業已證實，基底節某一核團存在特異性細胞類型，從而揭示了核團內亞區的特異反應，如干預丘腦底核特異性神經元電活動可減輕帕金森病運動癥狀［25］，支持并聯模型假說。另外，通過光遺傳學方法激活皮質?丘腦底核通路［26］，可顯著改善帕金森病運動癥狀，表明丘腦底核腦深部電刺激術（STN?DBS）可通過直接改變皮質活動而非改變基底節輸出來改善帕金森病運動癥狀，支持超直接通路的存在。

2.神經元爆發性放電 于帕金森病患者和動物模型均可觀察到神經元爆發性放電，反映神經元的固有特性或輸入性突觸信號變化，以及參與局域場電位的形成。多項研究顯示，可于基底節神經環路各個節點檢測到爆發性放電，如輸入核紋狀體和輸出核蒼白球內側部［27?28］、蒼白球外側部、丘腦底核，此外還包括丘腦和運動皮質［29］。上述爆發性放電與帕金森病部分癥狀有關，如Magnin 等［30］于帕金森病患者丘腦中央中核?束旁核復合體（CM?PF）檢測到神經元爆發性放電，并與其震顫節律相一致。而擬多巴胺藥在減少帕金森病患者基底節爆發性放電的同時，還可改善患者運動功能［31］；采用丘腦底核電刺激帕金森病大鼠模型，可減少爆發性放電而緩解運動遲緩癥狀［32］。上述研究表明，爆發性放電可能是帕金森病癥狀發生的病因機制。

3.同步神經振蕩 神經振蕩活動是不同腦區功能連接的表現形式，是腦信息傳遞、整合和處理的重要標志。神經振蕩由局部神經元同步電活動引起，體現神經系統的節律性，神經振蕩按頻率主要分為δ、θ、α、β和γ共5 種節律，其中β和γ節律與運動和認知信息的處理過程有關。同步系指不同腦區雖然在空間上分離，但振蕩節律在特定時間頻段上相對一致，從而實現不同腦區的協同工作，是大腦功能實現的重要基礎之一。而異常的同步振蕩是許多腦功能疾病發生發展的基礎，如帕金森病患者存在異常β振蕩（集中在20 Hz 左右）［33］，表現為β振蕩同步性功率增強或時間延長［34］，且與運動遲緩等癥狀顯著相關，擬多巴胺藥和腦深部電刺激術可以抑制這種病理性β 振蕩，從而緩解患者的運動癥狀。新型腦深部電刺激設備可以監測丘腦底核的病理性β振蕩［35］，并根據病理性β振蕩的功率調節輸出電刺激的大小，從而實現自反饋程控［36］。另有研究表明，丘腦底核邊緣亞區的異常θ~α振蕩與帕金森病情緒障礙有關［37］。

四、展望

帕金森病臨床表現復雜，發病機制不明確，目前認為，神經退行性變和繼發性神經環路功能障礙是重要發病機制，參與疾病不同癥狀的發生發展。通過對基底節神經環路的研究，帕金森病病理機制從放電率模型發展至神經振蕩模型，并依據β振蕩改進腦深部電刺激術，是帕金森病向主動性個體化治療的進步。未來研究應在現有研究基礎上，完善基底節神經環路模型，了解神經信息編碼方式，促進帕金森病的療法改進。

利益沖突無