我們為什么會變老？（2）

朱欽士 （美國南加州大學醫學院）

（上接2020年第10 期第20 頁）

3 單細胞生物也能為群體的生存而犧牲自我

在細菌群落遇到食物短缺的狀況時，理論上有2 種處理方式，“搶奪”和“退讓”。搶奪是增加每個細菌獲得食物的能力，這樣最能獲得食物的細菌就會存活。與此相反的方式即為退讓，一部分細菌為了整體的利益而“自殺”，將食物讓給更優秀的個體，且自殺釋放的營養物還能為存活的細菌所利用。

如果自然選擇只發生在個體身上，細菌就不會發展出對自身不利的特性，因為這樣的個體競爭力會變弱，會很快被沒有這些特性的個體所取代。如此，細菌對食物短缺的應對方式就應該是搶奪。但如果自然選擇能發生在群體中，就能發展出對部分個體不利，而對群體有利的方式，在食物短缺面前退讓，讓部分細菌“自殺”，使另一部分細菌存活。

實際的情況是，自然選擇使細菌采用了退讓的方式。每個細菌的身體內都帶有毀滅自己的“炸彈”，遇到逆境時就會“引爆”，用多數細菌的死亡換取少數細菌的生存。

細菌的這種自殺系統稱為“毒素-抗毒素系統”（toxin-antitoxin system），簡稱細菌的TA 系統。該系統由2 個部分組成：①有毒性的蛋白質，能破壞細菌細胞膜的完整性，使細胞破裂死亡，釋放細胞內容物；②抗毒素，其功能是在正常情況下中和毒素的作用，使其不能發揮作用。抗毒素發揮作用的方式多種多樣，可以是反義RNA，通過與毒素的mRNA 結合使其不能被轉譯為蛋白質（Ⅰ型）；可以是一個蛋白質，與毒素蛋白穩定結合而屏蔽其毒性（Ⅱ型）；可以是一個RNA 分子，它結合在毒素分子上，抑制其毒性（Ⅲ型）；可以通過保護毒素蛋白要破壞的蛋白質以免除其毒性（Ⅳ型）；可以是一個RNA 內切酶，切斷毒素的mRNA（Ⅴ型）；還可以通過使毒素蛋白降解消除其毒性（Ⅵ型）。

毒素蛋白總是穩定表達的，但抗毒素分子的生成卻受環境條件的影響而變化。在遇到逆境時，抗毒素分子的作用會被減弱，使毒素蛋白的毒性不再受屏蔽而被釋放，導致一些細菌的死亡。

原核生物如此，作為真核生物的單細胞生物酵母也是這樣。在營養不足時，部分酵母也會“自殺”死亡，將資源留給少部分能生存下來的酵母。酵母的自殺機制與細菌不同，而是已具有多細胞生物細胞程序性凋亡（apoptosis）的特征。像多細胞動物一樣，進行程序性凋亡的酵母細胞也有磷脂酰絲氨酸轉移到細胞膜外層、從線粒體中釋放細胞色素c、DNA 斷裂等現象。在多細胞動物中能引起細胞程序性凋亡的因子Bax 也能在酵母細胞中啟動自殺程序，而在多細胞生物中對抗細胞程序性凋亡的Bcl 2 也能防止酵母自殺。酵母也有執行細胞程序性凋亡的胱天蛋白酶（caspase）的類似物Ycalp。盡管酵母自殺的機制不同，但為整體利益而犧牲個體的原則是不變的。

黏球菌（Myxococcus xanthus）在條件好時以單細胞形式生活。遇到逆境時，粘球菌細胞會聚合在一起，形成能生產孢子的子實體（fruit body）。在此過程中90%的細胞會自殺死亡，將營養留給生產孢子的細胞。這既可看成是粘球菌個體為了群體犧牲自己，又有些類似多細胞動物體內（如果將子實體看成多細胞生物）的細胞程序性凋亡。

到了真正的多細胞動物，細胞的自殺機制，即程序性凋亡仍然保留，所用的自殺機制也與單細胞真核生物的自殺機制一脈相承。細胞的程序性凋亡在胚胎發育、免疫細胞的形成、衰老細胞和癌細胞的清除等過程中扮演不可或缺的角色。例如，手在最初的發育階段只是一個半圓形的小肉瓣，是指間的細胞程序性凋亡，才形成5 指。在免疫細胞成熟的過程中，對自己的身體作出反應的細胞都會通過程序性凋亡而消失。這也是犧牲局部顧全整體，只是這不是個體犧牲自我而成全群體，而是在同一個體內，以犧牲局部換取全局的利益。

單細胞生物自殺機制的存在，證明對群體進行自然選擇，發展出對個體不利的特性是可能的。到了多細胞動物，由于部分細胞的自殺通常是為了增進個體的利益而不是毀滅個體，多細胞動物犧牲個體換取種群生存的過程就不再由細胞自殺實現，而是通過衰老實現個體的自我犧牲。與單細胞生物發展出自殺機制相同，自然選擇也可通過對群體的作用而發展出衰老機制。多細胞動物的衰老就相當于是單細胞生物的自殺，目的都是通過去除部分成員以增加群體生存的機會。

4 快速衰老和慢性衰老

通過比較各種生物的死亡方式，就可發現有些生物能在生命的特定階段（通常是完成繁殖任務之后）快速結束生命，但多數生物采取的是慢性衰老的方式，即讓肌體的功能在一個相對長的時期內逐漸降低，最后才導致死亡。

由于生物之間壽命差別極大，“快速”和“慢性”都不能用時間的絕對長度進行定義，而是要看衰老過程的時間（一般是從生殖完成到死亡的時間）和該生物總的壽命比較的相對值。例如，線蟲（Caenorhabditis elegans）在生殖過程完成后還能活大約2 周，是很短暫的，但線蟲的壽命約為19 d，所以線蟲有一個相對漫長的衰老期，占壽命的60%～70%。人的壽命大約是80 歲，而衰老期大約是40年，比線蟲2 周的衰老期長得多，也屬于慢性衰老，但衰老期占總壽命的比例還不如線蟲，在50%左右。蟬（cicada）從卵孵化、幼蟲入土、出土、上樹、蛻變、交配、產卵、死亡，總壽命可長達17年，但從交配、產卵到死亡，大約只有6 周，雖然比線蟲2 周的衰老期長得多，但只占總壽命的1%，所以屬于快速衰老。

許多一生只繁殖一次的生物（semelparity）都用快速衰老的方式在完成生殖后很快死亡，例如，昆蟲中的家蠶（silkworm，Bombyx mori）、蜉蝣（mayfly）、軟體動物中的章魚（Octopus bimaculoides）、魚類中的太平洋鮭魚（Pacific salmon）、哺乳動物中的澳大利亞袋鼬（Australian marsupial mouse）。這些生物的衰老過程都非常迅速。例如，鮭魚（salmon）的壽命約3～4年，但洄游到繁殖地產卵后就會在幾周內死亡。整個衰老過程就像一部快速放映的電影，皮膚變薄、肌肉萎縮、骨質疏松、腫瘤發生，所有這些與人類衰老非常相似的現象在幾周內就完成了。

這些快速的衰老過程通常是由體內特殊的自殺機制引起的，與單細胞生物的自殺情形相似。例如，雌章魚在產卵后就停止進食，但繼續照顧卵，待卵孵化后就會死亡。如果摘除產卵后不久的雌章魚兩眼之間的一對腺體，雌章魚又開始進食，體重增加，而且可比對照組（沒有摘除腺體的雌章魚）多活9 個月之久。這對腺體稱為視腺（optical gland），但與章魚的視覺沒有關系，而是章魚的內分泌腺。科學研究表明，產卵后雌章魚視腺所分泌的促進食欲的“進食回路活化肽”（feeding circuit activating peptide，FCAP）極大下降，而與神經聯系有關的突觸結合蛋白（synaptotagmin）則極大增加。因此，是內分泌腺分泌物質的變化促使雌章魚衰老和死亡。

雄性澳大利亞袋鼬在交配后很快死亡，壽命只有約11.5 個月；而雌鼠可交配和生育多次，壽命是雄鼠的3 倍。雄鼠的快速衰老和死亡是由雄鼠分泌的吸引雌鼠的信息素（pheromone）引起的。信息素結合在雄鼠鼻腔內的犁鼻器（vomeronasal organ）上，通過海馬（hippocampus）和下丘腦（hypothalamus）使其分泌大量的應激激素，例如，皮質類固醇激素（corticosteroids）、腎上腺素（adrenaline）和去甲腎上腺素（noradrenaline），導致電解質失調和急性腎衰竭，故雄鼠大多是死于高度亢奮的狀態中。如果將雄鼠去勢，或與雌鼠分開飼養，則可避免雄鼠的快速死亡，與雌鼠活得一樣長。

這些事實說明，“常規”的破壞機制，例如，活性氧、端粒縮短、電離輻射引起的DNA 的突變等，對于生物的快速衰老已經不夠了，還必須啟動額外的機制以極大加速衰老過程。而對于那些慢性衰老的生物來說，活性氧和DNA 突變等因素就可在長時期中逐漸實現破壞作用，所需要的只是將修復機制“放松”到一定程度，使生物按照需要的速率衰老（nature only need add the capacity for gradually disabling the repair functions）。由于多數動物，包括人類，是通過慢性衰老死亡的，本文主要討論慢性衰老。

慢性衰老不涉及急性自殺，衰老過程占總壽命的相當部分，所以，對于慢性衰老的生物來說，壽命也可作為衰老速度的一個指標。

既然生育期之后的生物個體已不再能產生下一代，為什么許多生物不像上文談及的生物一樣，在完成生育任務后立即死亡，而是有一個漫長的衰老期？這可能是因為生育期后的個體對群體仍然能發揮一些正面的作用。

5 慢性衰老的正面作用

多數生物采取慢性衰老，而不是在完成生殖任務后采取急性自殺的方式，說明生殖期后的個體生存一段時間，對于群體的生存仍然有好處。

1）照顧下一代或第3 代。哺乳動物出生時都不能獨立生活，需要靠母親喂奶，在斷奶后也還需要父母或祖父母的照顧。在人類中，祖父母照顧孫輩是很常見的。鳥類在幼鳥孵化后，也有喂食階段。企鵝還有“幼兒園”，由企鵝群體，而不只是幼鳥的父母照顧孩子。在魚類和兩棲類中，也有父母照顧后代的情形，例如，羅非魚（tilapia，Oreochroms mossambcus）讓幼魚在有危險時躲入其口中；一些青蛙和蟾蜍會給蝌蚪提供食物和開辟水道。

2）傳授知識和經驗。人類自不用說，靈長類動物的孩子都要從父母那里學習生活經驗。就連螞蟻都有傳授經驗的能力，在找尋新窩時，有經驗的螞蟻會帶領沒有經驗的螞蟻。

3）增大群體的防衛能力。在細菌中，老年個體在一定程度上的存在，可幫助群體抵御其他物種的細菌進入該群體的范圍。獵豹父母的存在使剛長成的獵豹免受其他捕獵者，例如土狼（hyena）的威脅。

但是線蟲的“父母”并不照顧下一代，也不太可能傳授經驗，為什么也有相對漫長的衰老期（占總壽命的2／3 左右）？也許生育期后的線蟲能分泌某些信息分子，對群體起協調作用，例如，感知一個區域中線蟲的密度，稱為“數量感覺”（quorum sensing），以作出相應的反應。這也許是緩慢衰老的第4 個作用。

慢性衰老是一個損傷隨機積累的過程，還是由程序控制的？

（待續）