滋癸益經湯聯合滋腎育胎丸治療卵巢早衰的研究

陳素珍， 趙穎， 張玉珍

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405）

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性在40歲之前卵巢功能衰竭，促卵泡生成激素（FSH）及促黃體生成激素（LH）水平升高，雌二醇（E2）水平降低，臨床主要表現為月經失調（月經量少、后期、閉經）及女性生育能力減退（不孕癥），伴有潮熱、盜汗、煩躁等圍絕經期癥狀[1]。西醫主要選用激素替代療法，但遠期療效較差。張玉珍教授主要采用中醫中藥治療POF，她認為POF的主要病機是脾腎虛弱、肝郁血瘀[2]，治療以大補氣血精為主，兼調肝活血，采用自擬專方滋癸益經湯配合滋腎育胎丸[3]治療，往往能取得令人滿意的療效。本研究采用隨機對照試驗方法，進一步觀察滋癸益經湯配合滋腎育胎丸治療POF的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2015年3月至2016年5月于廣州中醫藥大學第一附屬醫院就診的66例POF患者為研究對象。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各33例。本研究符合醫學倫理要求并通過醫院倫理委員會審核批準。

1.2 診斷標準 西醫診斷標準參照《實用婦科內分泌學》[4]中有關POF的診斷標準：年齡＜40歲，連續2次測定血清FSH＞40 U/L。中醫辨證標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]，中醫證型為脾腎不足證：月經后期、量少甚至閉經，不孕；伴有神疲倦怠、腰膝酸痛、畏寒肢冷等；舌淡或胖，苔白或水滑，脈沉或細。

1.3 納入標準 ①符合上述POF的診斷標準；②既往有過規律月經；③中醫證型為脾腎不足證；④入組前2個月未使用激素治療；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4 排除標準 ①年齡≥40歲的患者；②染色體核型異常的患者；③因生殖器的器質性病變導致的閉經患者；④合并有內科嚴重疾病的患者；⑤精神性疾病患者；⑥依從性差，隨訪不可靠，或未按規定用藥，從而影響療效判定的患者。

1.5 治療方法

1.5.1 治療組 給予口服滋癸益經湯加滋腎育胎丸治療。（1）滋癸益經湯（為自擬的經驗方，主要由菟絲子、枸杞子、女貞子、淫羊藿、黨參、柴胡、玉竹、當歸等中藥組成，藥材均由廣州中醫藥大學第一附屬醫院提供），每天1劑，首煎和復煎各取200 mL，分2次溫服。（2）滋腎育胎丸（廣州白云山中一藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字Z44020008），口服，每次5 g，每天3次。3個月為1個療程，共治療2個療程。

1.5.2 對照組 給予口服滋癸益經湯加維生素E膠囊治療。（1）滋癸益經湯的組成、用法用量同治療組。（2）維生素E膠囊（修正藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H22023416；規格：100 mg×48粒），口服，每次1粒，每天3次。3個月為1個療程，共治療2個療程。

1.6 觀察指標 （1）觀察2組患者治療前、治療3個月及6個月后的各項證候積分（包括小腹怕冷、乳房脹痛、畏寒怕冷、腰膝酸軟、頭暈耳鳴、性欲減退、心煩失眠、潮熱盜汗、咽干口燥、口干不欲飲、大便異常）和月經（包括經量、周期、經質、經色、血塊、痛經）的變化情況，并評價2組患者的療效。（2）觀察2組患者治療前、治療3個月及6個月后的性激素水平的變化情況，于月經來潮的第2～4天抽血檢查促黃體生成激素（LH）、促卵泡生成激素（FSH）、雌二醇（E2）、抗苗勒氏管激素（AMH）水平（注：無月經來潮者，于每個療程結束后抽血檢查上述項目）。（3）觀察2組患者治療前、治療3個月及6個月后的陰道彩超指標的變化情況，于月經周期的第10天經陰道彩超檢查子宮內膜厚度、雙側卵巢體積、雙側卵巢血流[包括卵巢最大血流速度（PSV）和卵巢阻力指數（RI）]變化（注：無月經來潮者，每個療程結束后檢查上述項目）。

1.7 療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]中治療月經失調、閉經的療效標準。根據治療前后癥狀體征量化積分的變化情況計算療效指數（尼莫地平法）：療效指數=（治療前評分-治療后評分）/治療前評分×100%。痊愈：治療后各項癥狀體征消失，療效指數≥95%；顯效：治療后各項癥狀體征基本消失，70%≤療效指數＜95%；有效：治療后各項癥狀體征明顯好轉，30%≤療效指數＜70%；無效：治療后各項癥狀體征均無明顯好轉，療效指數＜30%?？傆行?（痊愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.8 統計方法 采用SPSS18.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差(-x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 治療組患者的平均年齡為（33.41±5.09）歲，平均病程為（35.88±29.94）個月；對照組患者的平均年齡為（32.45±5.91）歲，平均病程為（32.01±24.72）個月。2組患者的年齡、病程、月經情況、綜合癥狀和治療前血清性激素水平、子宮內膜厚度、卵巢血流等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者血清性激素水平治療前后差值比較 表1結果顯示：治療3個月后，2組患者血清FSH、LH、E2、AMH水平差值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；而治療6個月后，治療組在提高患者血清AMH水平方面明顯優于對照組，組間差值比較，差異有統計學意義（P＜0.05），表明滋癸益經湯聯合滋腎育胎丸能有效提高患者血清AMH水平。

表1 2組患者血清性激素水平治療前后差值比較Table 1 Comparison of the pre-and post-treatment differences of serum levels of sex hormones in the two groups (-x±s)

2.3 2組患者各項陰道彩超指標治療前后差值比較 表2結果顯示：治療3個月后，治療組在降低RI和增加PSV方面明顯優于對照組，而治療6個月后，治療組在增加子宮內膜厚度方面明顯優于對照組，組間差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明滋癸益經湯聯合滋腎育胎丸能有效增加患者的雙側卵巢血供，降低卵巢血流阻力，增加子宮內膜厚度。

表2 2組患者各項陰道彩超指標治療前后差值比較Table 2 Comparison of the pre-and post-treatment differences of transvaginal color Doppler ultrasonography parameters in the two groups (-x±s)

2.4 2組患者月經情況評分治療前后差值比較 表3結果顯示：治療3個月后，治療組在改善月經周期和經質方面明顯優于對照組，而治療6個月后，治療組在改善經量和痛經方面明顯優于對照組，組間差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明滋癸益經湯聯合滋腎育胎丸能有效改善患者的月經情況。

2.5 2組患者各項證候積分治療前后差值比較 表4結果顯示：治療3個月后，治療組在改善心煩失眠、潮熱盜汗、咽干口燥方面明顯優于對照組，而治療6個月后，治療組在改善咽干口燥、大便異常方面明顯優于對照組，組間差值比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明滋癸益經湯聯合滋腎育胎丸能有效改善患者的心煩失眠、潮熱盜汗、咽干口燥和大便異常等臨床證候。

2.6 2組患者治療6個月綜合療效比較 表5結果顯示：治療6個月后，治療組的總有效率為63.6%，對照組為39.4%，組間比較，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者月經情況評分治療前后差值比較Table 3 Comparison of the pre-and post-treatment differences of the scores of menstruation status in the two groups （-x±s，s/分）

表4 2組患者各項證候積分治療前后差值比較Table 4 Comparison of the pre-and post-treatment differences of TCM symptom scores in the two groups （-x±s，s/分）

表5 2組患者治療6個月綜合療效比較Table 5 Comparison of comprehensive therapeutic efficacy in the two groups after treatment for 6 months[n/例（p/%）]

3 討論

早在祖國醫學的古醫籍《黃帝內經》中就闡述過女子到了二七之年，腎氣充盛，天癸泌至，沖任二脈氣血充盛，女子月經來潮，開始具備生育能力，而到了七七之年，腎氣虧虛，天癸衰竭，沖任二脈氣血衰少，女子月經逐漸停止，生育能力喪失。由此可見，女子月經的來潮與終止，主要與腎氣的盛衰相關。據此，張玉珍教授認為卵巢早衰（POF）是整個腎—天癸—沖任—胞宮軸的早衰，與韓冰教授[6]認為的POF主要是以腎陰不足不同，張玉珍教授認為，POF主要是腎精虧損所致，腎精虧損并非單純的腎陰或腎陽不足，而是腎陰陽兩虛，精氣虧損，因此在治療方面，張教授并非單純地補腎陰或補腎陽，而是腎陰陽雙補、大補精血。同時，張教授認為腎虛精虧并不是POF發病的唯一機理，肝脾功能失調也起著重要的作用。脾主運化，為氣血生化之源，脾虛氣血生化不足，胞宮、胞脈空虛，導致月經過少、后期甚至閉經和不孕。肝主疏泄，調暢氣機，氣行則血行，肝氣郁結，血脈瘀滯，胞絡不通，則出現月經后期，甚至閉經。同時，張教授根據《黃帝內經》所提出的“月事不來者，胞脈閉也”的觀點，認為胞脈閉則氣血不通，氣不帥血，從而導致瘀血停滯，可見瘀血阻滯的病機也貫穿于POF的始終?；谏鲜龅牟C認識，在治療POF方面，張教授提出了重治氣血精以滋養天癸、振衰起廢的治療思路以及補腎健脾、疏肝活血的治療大法，臨床上主要采用滋癸益經湯聯合滋腎育胎丸治療[7-8]。

滋癸益經湯為張玉珍教授綜合歸腎丸、大補元煎、益經湯、丹參散之精髓創制而成，主要由菟絲子、枸杞子、女貞子、淫羊藿、黨參、柴胡、玉竹、當歸等中藥組成，全方具有補腎健脾、疏肝活血的作用；滋腎育胎丸是補腎健脾、益氣養血的代表方，全方由菟絲子、桑寄生、炒阿膠、熟地黃、人參、何首烏等中藥組成；兩方合用，具有大補氣血精、同調腎肝脾三經的作用。本研究結果表明，較之采用維生素E聯合滋癸益經湯治療的對照組，采用滋腎育胎丸聯合滋癸益經湯的治療組在治療POF方面具有更好的療效，不僅能改善患者臨床癥狀和月經情況，還可提高患者血清AMH水平，增加子宮內膜厚度，改善雙側卵巢血供，降低卵巢血流阻力，說明治療POF當在補腎基礎上大補氣血精。

既往臨床醫家對POF是偏于腎精（陰）虧損、腎氣不足、腎陽不足還是腎陰陽兩虛存在許多分歧，因此在補腎陰或補腎陽的觀點上意見不一[6，9]。通過本次研究，我們發現POF并非單純的陰虛或陽虛，而是陰陽兩虛，故在臨床治療POF之時，并非單純的補陽，或者單純的補陰，而是陰陽同補，即在補腎填精的基礎上，大補氣血精。