軟堅散結法治療痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝的臨床療效觀察

周建馨， 葉小漢

（廣州中醫藥大學附屬東莞中醫院，廣東東莞 523000）

高脂血癥性脂肪肝是指高脂血癥患者的脂質合成超過肝臟的轉運能力，從而在肝臟堆積，導致肝細胞脂肪變性，屬于非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的一種類型[1]。隨著人們生活水平的提高和飲食習慣的改變，該病的患病率呈逐年上升趨勢，且有越來越低齡化表現，若不能早期預防和治療，可演變成肝纖維化、肝硬化[2]，進而引起患者糖代謝異常疾病的發生，導致血糖控制的失常及相關并發癥的發生[3]，或增加亞臨床動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病等風險[4]。中醫方面，根據痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝的特點及臨床表現，可將其歸屬于“脅痛”“肥氣”“積聚”等范疇，相關研究[5-6]表明，此乃痰瘀互結，痹積于肝而成，痰瘀交結型為該病的主要證型；結合NAFLD的病理變化是以肝細胞脂肪變性為主，隨著病情的進展，可出現肝細胞的氣球樣變和纖維化改變，其臨床表現又與中醫學的“積證”相類似。葉小漢教授從該病的病機特點出發，提出軟堅散結法治療痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝的理論，在臨床上運用自擬的具有軟堅散結作用的經驗方心脈康片治療該病，療效確切。本研究進一步采用隨機對照試驗方法，觀察心脈康片對痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝的治療作用，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象及分組 選取2018年9月至2019年2月在東莞市中醫院門診及住院部接受治療的64例痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝患者為研究對象。采用分層隨機原則（分層因素為基礎疾病、病程、肝酶水平、年齡、性別等）將患者隨機分成試驗組和對照組，每組各32例。本研究符合醫學倫理要求并通過東莞市中醫院倫理委員會的審核批準。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 診斷標準 （1）西醫診斷標準：高脂血癥的診斷參照《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》[7]中的相關標準：總膽固醇（TC）＞5.3 mmol/L，甘油三酯（TG）＞1.70 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）＞3.37 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L，其中有2項及以上出現異常現象，即可診斷為高脂血癥。NAFLD的診斷參照《實用內科學》中[8]的相關標準：①無飲酒史或飲酒折合乙醇量每周＜140 g（女性每周＜70 g）；②除外病毒性肝炎、藥物性肝病、Wilson病、全胃腸外營養和自身免疫性肝病等導致脂肪肝的特定疾病；③肝臟組織學表現符合脂肪性肝病的病理學診斷標準，或肝臟影像學表現符合彌漫性脂肪肝診斷標準且無其他原因可解釋者；④或有代謝綜合征相關組分，出現肝酶[谷丙轉氨酶（ALT）/谷草轉氨酶（AST）]升高持續半年以上，減肥或改善胰島素抵抗后異常酶譜或影像學檢查脂肪肝改善甚至恢復正常。（2）中醫辨證標準：參照《非酒精性脂肪性肝病中醫診療專家共識意見（2017）》[9]中的辨證標準，證型為痰瘀交結證。主癥：右脅下痞塊或右脅肋刺痛。次癥：①納呆；②胸脘痞悶；③面色晦暗。舌脈：舌淡暗有瘀斑，苔膩；脈弦滑或澀。必須符合主癥+2個次癥，參考舌脈。

1.2.2 納入標準 ①符合以上診斷標準，且肝酶升高幅度小于2倍正常值上限（ULN）；②年齡18～75歲；③自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.2.3 排除標準 ①伴有嚴重心、肝、腎、血液系統、內分泌系統等疾病的患者；②伴有腫瘤和傳染性疾病的患者；③妊娠或準備妊娠及哺乳期婦女；④過敏體質或對本研究所用藥物過敏的患者；⑤精神上或法律上的殘疾患者；⑥近3個月內參加其他藥物的臨床試驗者。

1.2.4 終止標準 ①出現嚴重不良事件如肝酶持續升高＞2倍ULN，肌肉酸痛伴肌酶升高等，予以終止試驗，并給予對癥處理及繼續監測；②受試者不愿意繼續進行臨床試驗者；③臨床試驗過程中依從性太差等導致發生了重要偏差，或治療效果難以進行評價者。

1.3 治療方法

1.3.1 常規處理 2組患者均予禁酒以及飲食、運動和生活規律指導。

1.3.2 對照組 在上述常規處理的基礎上，給予阿托伐他汀鈣片治療。用法：阿托伐他汀鈣片（商品名：立普妥；輝瑞制藥有限公司生產；批準文號：國藥準字H20051407），口服，每次20 mg，每晚1次，療程為12周。

1.3.3 試驗組 在對照組基礎上加用心脈康片治療。用法：心脈康片（由鱉甲、三棱、莪術、枳實、制膽星和石斛等組成；東莞市中醫院制劑室提供，批準文號：粵藥制字Z20110041；規格：0.75 g/片），口服，每次3片，每日3次，療程為12周。

1.4 觀察指標及療效評定

1.4.1 中醫證候積分及療效評定 參考鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》[10]，根據脅肋疼痛、腹脹、納呆、胸脘痞悶等證候的有無及嚴重程度按無、輕、中、重4級分別計0、1、2、3分，評定2組患者的中醫證候積分，并根據患者治療前后中醫證候積分的變化情況評定2組患者的中醫證候療效。中醫證候積分改善率=（治療前積分-治療后積分）/治療前積分×100%。臨床控制：經治療后臨床癥狀與體征消失，中醫證候積分改善率≥95%；顯效：經治療后臨床癥狀與體征顯著改善，中醫證候積分改善率為70%～95%；好轉：經治療后臨床癥狀與體征好轉，中醫證候積分改善率為30%～70%；無效：經治療后臨床癥狀與體征未見改善或加重，中醫證候積分改善率＜30%。總有效率=（臨床控制例數+顯效例數+好轉例數）/總例數×100%。

1.4.2 生化指標檢測 2組患者均于治療前后給予清晨空腹采取靜脈血，檢測血常規、腎功能、肌酶、離子、肝功能（ALT、AST）和血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）等，以評價其對相關指標的改善作用及安全性，其中第6及12周末時行肝功能檢查，若出現肌肉酸痛等癥狀予復查肌酶。

1.4.3 影像學指標觀察 2組患者均于治療前后行腹部B超檢查，參考《超聲顯像在脂肪肝隨訪中的應用》[11]制定超聲檢查脂肪肝評分標準：3～4分為輕度，5～7分為中度，8～9分為重度（超聲檢查評分標準見表1）。

1.5 統計方法 應用SPSS22.0統計軟件進行數據的統計分析。計數資料用百分比（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，等級資料組間比較采用秩和檢驗；計量資料用均數±標準差(-x±s)表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 超聲檢查評分標準Table 1 Criteria of the abdominal type B ultrasonography scoring

2 結果

2.1 2組患者的基線資料比較 試驗組32例患者中，男20例，女12例；年齡18～75歲，平均年齡為（56.10±8.57）歲；平均病程為（10.87±1.77）年；基礎疾病：高血壓16例，冠心病9例，其他7例；肝酶升高7例。對照組32例患者中，男18例，女14例；年齡18～75歲，平均年齡為（54.1±36.12）歲；平均病程為（10.72±1.53）年；基礎疾病：高血壓14例，冠心病9例，其他9例；肝酶升高10例。2組患者的性別、年齡、病程、病情輕重程度和基礎疾病等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者脫落退出情況 研究過程中，試驗組退出1例（該例患者因依從性差而退出研究），實際納入研究31例；對照組退出2例（其中1例患者因失訪退出研究，1例患者因第6周行肝功檢查時發現肝酶升高＞2倍ULN而退出研究），實際納入研究30例。

2.3 2組患者中醫證候療效比較 表2結果顯示：治療12周后，試驗組的總有效率為87.09%，對照組為73.33%，組間比較，試驗組的中醫證候療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者中醫證候療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy on TCM syndrome in the two groups [n/例（p/%）]

2.4 2組患者治療前后血脂水平比較 表3結果顯示：治療前，2組患者的TC、TG、LDL-C、HDLC等血脂水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的TC、TG、LDL-C水平均較治療前降低，HDL-C水平均較治療前升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），且試驗組對TC、TG、LDL-C水平的降低作用和對HDL-C水平的升高作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組患者治療前后血脂水平比較Table 3 Comparison of the serum lipid levels in two groups before and after the treatment[-x±s，c/（mmol·L-1）]

2.5 2組患者治療前后B超評分比較 表4結果顯示：治療前，2組患者的B超評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的B超評分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且試驗組對B超評分的降低作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6 2組患者治療前后血清ALT、AST水平比較 表5結果顯示：治療前，2組患者血清ALT、AST水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的血清ALT、AST水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），但治療后組間比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表4 2組患者治療前后B超評分比較Table 4 Comparison of the type B ultrasonography scores in the two groups before and after the treatment （-x±s，s/分）

表5 2組患者治療前后血清ALT、AST水平比較Table 5 Comparison of the serum level sof ALT andAST in the two groups before and after the treatment[-x±s，J/（U·L-1）]

2.7 安全性評價 觀察過程中，2組患者的血常規、離子、肌酶、腎功能等均未見明顯異常。入組前，試驗組有7例、對照組有10例轉氨酶升高小于2倍ULN；治療后，試驗組7例轉氨酶均恢復正常，對照組9例恢復正常；試驗組無1例因為肝酶持續升高＞2倍ULN而退出試驗，對照組有1例因肝酶持續升高＞2倍ULN而退出試驗。

3 討論

中醫認為，痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝的病機為肝脾功能失調而痰生血瘀，正所謂“痰為瘀之漸，瘀為痰之變”。痰瘀既是病因，也是病理產物，交結日久則形成有形之結塊，而歸屬于中醫學“積證”范疇，如《靈樞·百病始生篇》中提到“凝血蘊里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。現代研究表明，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的病理改變以大泡性或以大泡性為主的肝細胞脂肪變性為特征：單純型脂肪性肝病階段為肝小葉超過30%的肝細胞發生脂肪變；脂肪性肝炎階段為腺泡3區出現氣球樣肝細胞，腺泡點狀壞死，門管區或周圍炎癥，腺泡3區出現竇周/細胞周纖維化；脂肪性肝硬化階段：假小葉形成及廣泛纖維化[12]。在超聲檢查中可表現為肝區回聲增強（強于腎臟和脾臟），遠場回聲逐漸衰減，肝內管道結構顯示不清，肝臟輕至中度腫大，邊緣角圓鈍；彩色多普勒血流顯像提示肝內彩色血流信號減少或不易顯示，但肝內血管的走向正常；CT檢查中表現為彌漫性肝密度減低，肝/脾CT值≤1[13]。上述影像檢查結果皆為有形可征，符合中醫“積證”特點，如《類證治裁·積聚論法》中所云：“諸有形而堅著不移者，為積”，其主要病機是痰瘀交結，主要特點為有形可征。因此，從病因病機及致病特點來看，痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝應歸屬于“積證”范疇。《黃帝內經·至真要大論》中云：“結者散之……堅者削之”，提出積證的治療原則為軟堅散結，故可從軟堅散結法來治療痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝。

心脈康片是葉小漢教授根據積證理論制定的軟堅散結經驗方，由鱉甲、三棱、莪術、枳實、制膽星和石斛等組成。方中鱉甲為主藥，具有滋陰清熱、潛陽熄風、軟堅散結的作用，三棱、莪術功能破血行氣，消積止痛，二藥配合鱉甲起軟堅散結的作用。枳實破氣消積、化痰除痞，制膽星清火化痰，二者能消痰以助散結。石斛功能生津益胃、滋陰清熱、潤肺益腎、明目強腰，在此可監制前5味藥物的破氣作用，以防止損傷正氣；諸藥合用，共奏軟堅散結、益氣通脈之功效[14]。雖然心脈康片原本是用于治療脈絡積，但根據“異病同治”原則，本方藥用于治療痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝，同樣取得滿意的療效，證明了從軟堅散結的角度治療高脂血癥性脂肪肝是可行且有效的，從而為中醫治療脂肪肝開拓了新思路和新方法。

大量的臨床和實驗研究證實，心脈康片具有較好的降脂作用，如王婷[15]、張斯擴[16]等的隨機對照試驗結果表明，心脈康片的降脂效果明顯優于陽性對照藥物血脂康膠囊。另一方面，藥理研究證明，心脈康片中的組成藥物具有改善脂肪代謝及護肝、預防肝纖維化等作用。如段斐等[17]研究發現，以鱉甲為主藥的復方鱉甲軟肝片具有降低高脂飼料喂養大鼠的血中TC水平，升高HDL水平，減少脂肪吸收和促進脂肪代謝的作用。邱邦東等[18]研究表明，以鱉甲為主藥的鱉甲煎丸能夠改善NAFLD模型大鼠腸道菌群紊亂狀態和有效降低腸道通透性，從而改善肝細胞損傷程度。崔璀等[19]研究表明，鱉甲可有效抑制肝星狀細胞活性及單胺氧化酶活性，抑制纖維化增生刺激因子，進而抑制結締組織增生，促進肝細胞修復和再生，具有護肝及預防肝硬化的作用，從而延緩脂肪肝轉化為肝纖維化、肝硬化的進程。李向陽等[20]研究表明，金釵石斛多糖能顯著降低高脂血癥Wistar大鼠血清中TC、TG、LDL-C含量，使HDL-C水平明顯升高，并可改善其肝臟脂肪變性的程度。焦士蓉等[21]研究表明枳實提取物可有效清除羥自由基、超氧陰離子自由基及DPPH自由基，起到抑制肝臟脂質過氧化作用。裘柱婷等[22]動物實驗研究表明三棱、莪術具有保護肝細胞、減緩肝細胞變性壞死，恢復肝細胞結構及功能，以及減少纖維組織增生、阻斷纖維化的發展，并促進纖維組織降解的作用。

本研究結果顯示，療程結束后，試驗組的中醫證候療效明顯優于單純西藥治療的對照組，且其血脂指標、B超評分、肝酶指標等均可得到明顯改善；同時，在整個觀察過程中，試驗組患者的血常規、腎功能及離子指標等均無明顯異常，亦未出現肌痛、胃腸道反應等不良反應。說明心脈康在治療痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝上是有效和安全的，提示可采用軟堅散結法治療痰瘀交結型高脂血癥性脂肪肝。不足之處在于本研究的樣本量較小及隨訪周期較短，故其確切的結論還有待今后進一步開展多中心、大樣本以及更長觀察周期的隨機對照試驗加以驗證。