基于數(shù)據(jù)挖掘篩選植物類(lèi)抗肝癌中藥及抗肝癌組方思路探討

蔣先仲

（重慶市三峽庫(kù)區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所，重慶 405499）

肝癌（liver cancer）即肝臟惡性腫瘤，其病死率較高[1-2]。肝癌可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類(lèi)，原發(fā)性肝癌為我國(guó)高發(fā)的、危害極大的惡性腫瘤[3-4]。原發(fā)性肝癌多為肝細(xì)胞型，少數(shù)為膽管細(xì)胞型與混合型，可以通過(guò)血液、淋巴循環(huán)、種植等途徑播散到其他組織和臟器。當(dāng)前肝癌的治療多采用手術(shù)為主的綜合治療，因肝癌早期比較隱匿，一般確診時(shí)大多到了中晚期，故手術(shù)價(jià)值并不高且其他手段的治療效果也有限[5]。臨床應(yīng)用證明中藥如茯苓、黃芪、白花蛇舌草、郁金等對(duì)肝癌有較好的療效[6-7]。以下參照先期抗胃癌植物類(lèi)中藥組方設(shè)計(jì)的研究方法[8]，對(duì)植物類(lèi)抗肝癌中藥從抗腫瘤機(jī)制、性味歸經(jīng)特點(diǎn)等方面進(jìn)行研究分析，探討植物類(lèi)抗肝癌中藥的組方設(shè)計(jì)，以期為優(yōu)化臨床抗肝癌中藥組方及新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 本研究所涉及的166味常用植物類(lèi)抗腫瘤中藥由先期抗腫瘤研究篩選而出[8]；植物類(lèi)抗肝癌中藥品種及其抗瘤機(jī)制信息來(lái)源于PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普等國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)；植物類(lèi)抗肝癌中藥品種的性味歸經(jīng)信息來(lái)源于2015版《中華人民共和國(guó)藥典》（一部）。

1.2 檢索方法

1.2.1 檢索流程 植物類(lèi)抗肝癌中藥的檢索流程如圖1所示。

圖1 植物類(lèi)抗肝癌中藥檢索流程圖Figure 1 Flow chart for the retrieval of information of anti-tumor botanical Chinese medicine for liver-cancer

1.2.2 檢索策略 （1）植物類(lèi)抗肝癌中藥的檢索。以先期研究所得的166味植物類(lèi)抗腫瘤中藥品名及“抗肝癌”為檢索詞，在中國(guó)知網(wǎng)、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢1980年1月至2018年4月發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。包括基礎(chǔ)/臨床研究、綜述、個(gè)案報(bào)道等。統(tǒng)計(jì)166味抗腫瘤植物類(lèi)中藥品種中明確記載有抗肝癌作用的品種。（2）植物類(lèi)抗肝癌中藥的抗瘤機(jī)制的檢索。對(duì)統(tǒng)計(jì)得到的抗肝癌中藥品種，以其中英文名稱和“抗腫瘤”“抗肝癌”“antitumor”“anti-liver cancer”“anti-hepatic carcinoma”等為檢索詞，在PubMed、中國(guó)知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫(kù)中組合查詢2013年1月至2018年4月發(fā)表的體外試驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)。排除綜述、劑型改進(jìn)、中藥復(fù)方基礎(chǔ)及臨床研究文獻(xiàn)。統(tǒng)計(jì)各品種（或其有效成分）的抗腫瘤機(jī)制豐度。（3）植物類(lèi)抗肝癌中藥性味歸經(jīng)信息的檢索。以統(tǒng)計(jì)得到的抗肝癌中藥品種為名錄，人工檢索《中華人民共和國(guó)藥典》（一部）（2015年版），統(tǒng)計(jì)各個(gè)品種的性味歸經(jīng)豐度。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘及分析 采用Excel 2007對(duì)植物類(lèi)抗肝癌中藥的抗瘤機(jī)制豐度、性味歸經(jīng)豐度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，分析如下信息：（1）植物類(lèi)抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度分布特點(diǎn)或規(guī)律；（2）植物類(lèi)抗肝癌中藥性味歸經(jīng)豐度分布特點(diǎn)或規(guī)律。（3）植物類(lèi)抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度、性味歸經(jīng)豐度對(duì)抗肝癌組方的應(yīng)用意義。目前的中藥藥理研究大多關(guān)注中藥提取物中的高豐度成分，可通過(guò)對(duì)高豐度成分的藥理作用研究來(lái)闡明中藥作用機(jī)理并指導(dǎo)臨床用藥[9]。借鑒以上思路，本研究將有確切抗肝癌作用的植物類(lèi)中藥的抗瘤機(jī)制及藥物的性味歸經(jīng)進(jìn)行豐度統(tǒng)計(jì)，根據(jù)抗瘤機(jī)制及藥物的性味歸經(jīng)豐度分布規(guī)律來(lái)選擇合適中藥品種，然后進(jìn)行抗肝癌中藥組方。豐度計(jì)算方法：用涉及某類(lèi)作用機(jī)制（或藥物的性味歸經(jīng)）的中藥品種數(shù)除以總品種數(shù)，即得該類(lèi)作用機(jī)制（或藥物的性味歸經(jīng)）的豐度。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)信息檢索結(jié)果 對(duì)先期研究所得的166味植物類(lèi)抗腫瘤中藥進(jìn)行檢索后，獲得120味被報(bào)道有抗肝癌作用的植物類(lèi)抗腫瘤中藥，涉及中文文獻(xiàn)605篇。對(duì)120味植物類(lèi)抗肝癌中藥的抗瘤機(jī)制文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，得到英文文獻(xiàn)170篇（有效文獻(xiàn)95篇），中文文獻(xiàn)320篇（有效文獻(xiàn)197篇）。

2.2 植物類(lèi)抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制豐度 120味植物類(lèi)抗肝癌中藥的抗瘤機(jī)制及其豐度分別為抑制腫瘤增殖及生長(zhǎng)（0.783）、調(diào)節(jié)免疫（0.700）、誘導(dǎo)凋亡（0.467）、抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移（0.183）、誘導(dǎo)分化及衰老（0.058）、誘導(dǎo)自噬（0.017）。主要藥物包括桑枝、枸杞子、秦艽、太子參、丹參、冬凌草等。結(jié)果見(jiàn)表1。

2.3 植物類(lèi)抗肝癌中藥藥性豐度 120味植物類(lèi)抗肝癌中藥藥性及其豐度分別為：寒（0.408）、溫（0.283）、平（0.183）、涼（0.117）、熱（0.008）。主要藥物包括柴胡、黃芩、靈芝、白術(shù)、秦艽、太子參、山慈菇、吳茱萸等。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.4 植物類(lèi)抗肝癌中藥藥味豐度 120味植物類(lèi)抗肝癌中藥藥味及其豐度分別為：苦（0.625）、甘（0.525）、辛（0.308）、酸（0.067）、咸（0.017）。主要藥物包括秦艽、太子參、桑寄生、黃精、補(bǔ)骨脂、白芍、肉蓯蓉等。結(jié)果見(jiàn)表3。

表1 植物類(lèi)抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制的豐度與品種Table 1 Anti-tumor mechanism abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

表2 植物類(lèi)抗肝癌中藥藥性豐度與品種Table 2 Property abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

表3 抗肝癌植物類(lèi)中藥的藥味豐度與品種Table 3 Flavor abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

2.5 植物類(lèi)抗肝癌中藥歸經(jīng)豐度 120味植物類(lèi)抗肝癌中藥歸經(jīng)及其豐度分別為：肝（0.663）、腎（0.358）、肺（0.325）、胃（0.317）、脾（0.275）、心（0.225）、大腸（0.175）、膽（0.092）等。主要藥物包括杜仲、續(xù)斷、刺五加、黃精、大蒜、白芷、白術(shù)、山楂、黃芪、五味子、白花蛇舌草、秦皮等，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 植物類(lèi)抗肝癌中藥的歸經(jīng)豐度與品種Table 4 Meridian-tropism abundance and varieties of botanical Chinese medicine for liver-cancer

3 植物類(lèi)抗肝癌中藥的組方思路探討

3.1 組方思路 肝癌的發(fā)生與進(jìn)展除了體現(xiàn)在機(jī)體局部病變和整體系統(tǒng)嚴(yán)重失衡外，腸道微生態(tài)失衡也是重要關(guān)聯(lián)因素[10]。本課題組在先期探討抗胃癌植物類(lèi)中藥治療組方的研究時(shí)提出，可按“目標(biāo)調(diào)節(jié)+整體調(diào)節(jié)+腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)”的思路來(lái)進(jìn)行抗癌植物類(lèi)中藥組方[8]。該思路同樣適用抗肝癌中藥組方思路。兼顧以上3個(gè)方面則可分別實(shí)現(xiàn)改善或抑制局部病變及其進(jìn)展、恢復(fù)機(jī)體系統(tǒng)平衡、維持腸道微生態(tài)平衡的目的。進(jìn)行植物類(lèi)抗肝癌中藥組方思路的要點(diǎn)如下：（1）選擇抗瘤機(jī)制全覆蓋且抗瘤機(jī)制豐度較高的中藥進(jìn)行組合，以減少肝癌的耐藥和復(fù)發(fā)。另外，早、中、晚期選擇中藥時(shí)可以分別選擇以抑制腫瘤增殖及生長(zhǎng)、抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移、調(diào)節(jié)免疫與誘導(dǎo)凋亡為主的中藥。（2）選擇性味歸經(jīng)豐度較高的中藥進(jìn)行組合以修復(fù)機(jī)體自穩(wěn)系統(tǒng)，通過(guò)機(jī)體自穩(wěn)系統(tǒng)的恢復(fù)來(lái)實(shí)現(xiàn)克服疾病的目的，如早、中、晚期可以分別選擇性寒味苦辛歸肝經(jīng)，性平味甘苦辛歸胃、脾、腎、肺經(jīng)，以及性溫平味苦甘歸腎、肺、脾、胃經(jīng)的中藥；（3）適當(dāng)選用調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡的中藥。有研究指出選用調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡中藥有助于提高惡性腫瘤的治療效果[11]，主要包括補(bǔ)虛、清熱、消食類(lèi)中藥。

3.2 組方示例（以中期肝癌為例）

3.2.1 改善或抑制局部病變及其進(jìn)展選藥 以抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移的抗瘤機(jī)制為主，其他機(jī)制全覆蓋。（1）抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移可選藥太子參、青風(fēng)藤、紅景天、甘草等；（2）調(diào)節(jié)免疫可選藥枸杞子、黃精等；（3）誘導(dǎo)分化及衰老可選藥丹參、苦參等；（4）抑制腫瘤增殖及生長(zhǎng)可選藥桑枝、茯苓等；（5）誘導(dǎo)自噬可選藥冬凌草、知母等；（6）誘導(dǎo)凋亡可選藥秦艽、桑寄生等。

3.2.2 恢復(fù)機(jī)體系統(tǒng)平衡選藥 優(yōu)先選擇性平味甘苦辛歸胃、脾、腎、肺經(jīng)的植物類(lèi)抗肝癌中藥，如菟絲子、茯苓、薏苡仁、明黨參等。

3.2.3 維持腸道微生態(tài)平衡選藥 可選擇柴胡、山藥、當(dāng)歸、山楂等藥。

4 討論

肝癌的發(fā)生與進(jìn)展除以肝臟癌變?yōu)楸憩F(xiàn)之外，還表現(xiàn)為機(jī)體多層次多結(jié)構(gòu)病變或功能紊亂[12]，且與腸道微生態(tài)失衡有關(guān)[10，13]。因此，抗肝癌中藥組方時(shí)可從抑制肝臟病變或/和肝癌浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移組織器官的病變、修復(fù)機(jī)體自穩(wěn)能力或恢復(fù)免疫能力、調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)平衡等這3個(gè)方面入手。

首先，本研究發(fā)現(xiàn)植物類(lèi)抗肝癌中藥抗瘤機(jī)制在抑制腫瘤增殖及生長(zhǎng)、調(diào)節(jié)免疫、誘導(dǎo)凋亡、抑制腫瘤侵襲及轉(zhuǎn)移等方面豐度較高，提示植物類(lèi)抗肝癌中藥在發(fā)揮抗肝癌作用時(shí)可能主要依賴于這幾個(gè)方面的作用，這些抗瘤作用對(duì)肝臟病變或/和肝癌浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移組織器官的病變可能具有較好的作用。因此在選擇抗肝癌中藥組合時(shí)應(yīng)充分考慮選擇具較高豐度抗瘤機(jī)制的中藥品種。

其次，本研究中發(fā)現(xiàn)植物類(lèi)抗肝癌中藥的藥性豐度以寒、溫、平較高，藥味豐度以苦、甘、辛較高，歸經(jīng)豐度以肝、腎、肺、胃、脾經(jīng)較高，提示植物類(lèi)抗肝癌中藥在發(fā)揮抗肝癌作用時(shí)其性味歸經(jīng)作用和特點(diǎn)也產(chǎn)生了一定的治療效應(yīng)，這些中藥的性味作用及歸經(jīng)特點(diǎn)可能是修復(fù)機(jī)體自穩(wěn)能力或恢復(fù)免疫力的重要影響因素之一。因此在選擇抗肝癌中藥組合時(shí)應(yīng)充分考慮選擇具較高性味歸經(jīng)豐度的品種。

第三，腸道微生態(tài)失衡對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展，特別是對(duì)惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響是當(dāng)前醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)方向。可充分應(yīng)用中醫(yī)藥在腸道微生態(tài)方面的研究成果指導(dǎo)包括肝癌在內(nèi)的惡性腫瘤治療，通過(guò)中藥調(diào)節(jié)腫瘤患者腸道微生態(tài)平衡來(lái)達(dá)到較好的輔助治療作用。本研究結(jié)果可為臨床抗肝癌中藥組方及新藥研發(fā)提供參考。