雙膦酸鹽相關性頜骨壞死病因及治療的臨床研究

50 多年前首次發現雙膦酸鹽類化合物在人體內具有藥物活性價值，后被廣泛用于治療和預防異位鈣化類疾病以及異常骨吸收性疾病[1]。近20年來，其在乳腺癌、前列腺癌等惡性腫瘤骨轉移防治中的應用逐漸成為醫療領域的研究熱點[2]。但雙膦酸鹽類藥物所引起的多種不良反應必須引起醫務工作者的高度重視。在口腔頜面外科臨床實踐中最不易處理的并發癥就是雙膦酸鹽相關性頜骨壞死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）。難以愈合的死骨暴露是BRONJ的典型臨床表現，常伴有急性軟組織炎癥及頜骨疼痛等癥狀，對患者的生存質量造成不同程度的影響[3]。由于2010年以來陸續有多例無雙膦酸鹽用藥史而有其他抗骨吸收藥或抗血管生成藥應用史的患者被報道出現與BRONJ 相同的癥狀，現傾向于將該類疾病統稱為藥物相關性骨壞死（medication related osteonecrosis of the jaws，MRONJ）。美國頜面外科醫 師協會（American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons，AAOMS）依據臨床和病理表現將MRONJ分為0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ四期。在雙膦酸鹽相關骨壞死的治療方法上，目前尚無統一標準，AAOMS 推薦在其早期（0、I 期）保守治療，即應用抗生素和漱口水等；在晚期（Ⅱ、Ⅲ期）采用外科手術等相對侵襲性的方法[4]。

1 雙膦酸鹽類藥物的發展

雙膦酸鹽（bisphosphonates）曾被誤稱為二膦酸鹽（diphosphanates），由于兩個膦酸基上分別聯結了復雜的基團，因此它在化學上與后者并非一個概念。雙膦酸鹽于1865年由德國化學家最先合成，用于紡織、肥料、石化等工業生產，由于它可以結合水中的鈣離子，抑制碳酸鈣生成，而被作為硬水軟化劑使用[5]。

20世紀60年代，人們發現無機焦磷酸鹽是人體內源性可抑制異位鈣化的主要物質，但由于消化道水解酶的存在，口服焦磷酸鹽在吸收前即被破壞。藥學家研究了多個不同類別的化學物質以尋找更穩定的焦磷酸鹽類似物。在此過程中發現，雙膦酸鹽在體外和體內實驗中都能防止鈣化發生，但與焦磷酸鹽不同的是，大鼠口服后也同樣有效，同時，其與骨內礦物質具有很高的親和力。進一步的研究證實，雙膦酸鹽可以抑制羥基磷灰石晶體的溶解，并能抑制由破骨細胞介導的骨吸收[1]。

雙膦酸鹽由此開啟了醫學應用的歷程。其所治療的第一種疾病為纖維發育不良性骨化癥（骨化性肌炎）；依替膦酸鹽（etidronate）是用于防治異位鈣化的唯一種類，可以預防全髖關節置換術后異位骨化的發生，有助于患者活動能力的恢復[6]。基于該類藥物與骨組織的高親和力，其在進行放射性同位素標記后還被用作骨骼相關疾病的顯影劑[7]。不過雙膦酸鹽最令人關注的用途還是作為骨吸收抑制劑。隨著雙膦酸鹽對羥基磷灰石晶體溶解抑制作用的發現，逐漸被用于治療各種以破骨細胞過度活躍導致骨吸收為特征的疾病，包括Paget 病、腫瘤骨轉移、惡性腫瘤高鈣血癥、骨質疏松癥等。雙膦酸鹽還被用于脊髓損傷的患者。牙膏中也有此類成分，可以抑制牙石的產生[6]。

雙膦酸鹽可以通過口服或靜脈兩種方式給藥。常用的口服雙膦酸鹽包括：利塞膦酸鹽、阿侖膦酸鹽、替魯膦酸鹽和依替膦酸鹽。口服雙膦酸鹽一般早上空腹以清水服用，用后30～60min 不得進食，以免食物中的二價陽離子阻斷消化道對藥物的吸 收[8]。常用的靜脈給藥雙膦酸鹽包括：帕米膦酸鹽和唑來膦酸鹽，用藥間隔在1周以上。伊班膦酸鹽和氯膦酸鹽兼有口服和靜脈劑型[9]。由于在體內無法代謝，雙膦酸鹽在血漿中的半衰期極短，大約50%的藥物結合于骨質，其余50%幾乎都在腎臟以原型藥的形式迅速排出[8]，長時間大劑量靜脈注射后，會有部分藥物蓄積于肝、脾、肺和腎臟[10]。

2 雙膦酸鹽類藥物的作用機理

在此過程中，人們對雙膦酸鹽的分子結構以及生化作用原理進行了大量的研究，逐漸了解到雙膦酸鹽與其類似物即天然存在的無機焦磷酸鹽相比，它的高度穩定性是由碳原子取代了連接兩個膦酸基團的氧原子所帶來的。P-C-P 鏈是雙膦酸鹽的特征性結構，它使該分子對生物降解具有極強的抵抗力，同時也是雙膦酸鹽不可逆性結合羥基磷灰石所必需的結構基礎。連接在C 原子上的膦酸側鏈分別被稱為R1 側鏈和R2 側鏈。其中R1 側鏈上羥基或氨基等取代基的變化會影響骨組織對雙膦酸鹽的化學吸附強度。R2 側鏈上取代基的變化會使藥物抗骨吸收的能力呈現出多個數量級的差別[11]。目前，世界范圍內處在臨床應用中的雙膦酸鹽大約有11 種[1]，每種藥物在起效和作用時間、對骨質新陳代謝的影響以及在骨皮質和骨松質中的攝取比例等方面都有不同的特點。常見的不同類型雙膦酸鹽對骨的親和力從大到小依次為唑來膦酸鹽（zoledronate）、阿侖膦酸鹽（alendronate）、伊班膦酸鹽（ibandronate）、利塞膦酸鹽（risedronate）、依替膦酸鹽（etidronate）和氯膦酸鹽（clodronate）[12]。該類藥物骨親和力的大小直接決定了停藥后對骨吸收抑制作用的時間。使用利塞膦酸鹽治療3～7年的患者，骨吸收替代在停藥后1年內恢復到治療前水平[13]。而作用時間最長者在骨基質中的藥物半衰期可長達11年[14]。

雙膦酸鹽類化合物的藥理作用來源于它們對破骨細胞活性的抑制。在生理狀態下，破骨細胞受到甲狀旁腺激素的影響，與骨面接觸的細胞膜呈皺褶樣改變，進而分泌鹽酸使骨質脫礦[15]。當雙膦酸鹽被攝取之后，經過一系列細胞生物學反應，破骨細胞與骨基質界面上正常的細胞膜皺褶消失、退縮，繼而發生細胞凋亡。

根據分子鏈中氮原子的存在與否，該類藥物被分為含氮雙膦酸鹽和非含氮雙膦酸鹽[14]，兩類雙膦酸鹽藥物的微觀作用機制有所不同。含氮雙膦酸鹽抑制了法尼酰焦磷酸合成酶（farnesyl pyrophosphate synthase），阻斷3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的還原酶途徑，進而干擾異戊烯化的過程，阻礙GTP 結合蛋白在破骨細胞膜上的錨定，最終降低破骨細胞的功能活性，加速其凋亡（程序性細胞死亡）。該作用強弱順序依次為：唑來膦酸鹽＞利塞膦酸鹽＞伊班膦酸鹽＞阿侖磷酸鹽[16]。不含氮的雙膦酸鹽有：依替膦酸鹽、氯膦酸鹽（clodronate）和替魯膦酸鹽。非含氮雙膦酸鹽在破骨細胞中被代謝成化合物，取代三磷酸腺苷（ATP）的末端焦磷酸結構，形成一種非功能分子，在細胞能量代謝中與ATP 競爭，使能量傳遞中斷，細胞器的正常生理功能無法進行，進而引發細胞凋亡[17]。

3 雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的發生機制

在遵循說明書使用的情況下，大多數患者對雙膦酸鹽藥物有很好的耐受性[2]，但是它可能帶來的多種副作用必須向患者充分說明。據文獻報道，口服制劑使用后可能會出現食管-胃刺激癥狀，首次經靜脈注射或大劑量口服藥物后大約40%的患者會出現流感樣癥狀，伴有發熱、寒戰、肌肉痛和關節痛，這些癥狀一般在3 天內消退。比較嚴重的并發癥主要是股骨轉子下骨折和頜骨壞死[18]。對頜面外科醫師來說，雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的處理是一個相對棘手的問題，它的發生機制尚不十分明確，但我們可以從以下幾個方面進行初步的推測。

如上所述，由于破骨細胞功能下降，老化的骨基質無法被清除，新的骨質也無從分泌[19]。受累骨骼內的滋養血管所在的骨管腔同樣由于沉積物無法被清除，逐漸變細甚至閉鎖，導致血供不足。此外根據相關研究，極低濃度的雙膦酸鹽對成骨細胞/骨細胞有促進分化及生長的作用，但是隨著濃度的升高，轉而對成骨細胞/骨細胞產生抑制作 用[20]。再由于局部創傷、感染等因素，骨壞死的發生在所難免。

Marx[21]第一次提出雙膦酸鹽相關性頜骨壞死，并描述了36例與靜脈注射雙膦酸鹽有關的病例。對于有雙膦酸鹽用藥史的患者，不同的研究報道其頜骨壞死的發生率為0.8%～12%。相對而言，靜脈注射的雙膦酸鹽較口服者副作用發生率更高[3]。含氮雙膦酸鹽較非含氮者毒性更大[19]。然而，患者和醫生對所用藥物并沒有多少選擇權。如前所述，不同的藥物有不同的結構特點，在骨結合力和抗骨吸收能力方面存在較大差異，因而在適應證方面有著較顯著的區別。副作用較低的口服雙膦酸鹽多用于骨質疏松等疾病，對于病情更嚴重的惡性腫瘤骨轉移患者，往往只能使用靜脈注射的含氮雙膦酸鹽。例如相關專家共識指出，唑來膦酸特別適用于前列腺癌引起的內分泌抵抗型轉移性骨病患者以及其他僅在骨骼存在轉移灶的腫瘤患者，如多發性骨髓瘤和乳腺癌骨轉移等，治療應該自獲得放射學診斷證據時就開始[2]。

骨壞死僅發生于頜骨的原因并不完全清楚，目前考慮主要與頜骨的高重塑率有關[22]。咀嚼運動對人類上下頜骨造成了遠大于其他部位骨骼的高強度、高頻次應力刺激，為了適應這種功能狀態，及時清除掉發生應力疲勞的陳舊骨基質，同時為了在力學上優化對牙齒的支持，頜骨在人的一生中持續處于高度活躍的重塑改建之中。據報道，牙槽嵴重塑率為脛骨的10 倍。與陳舊骨質結合的雙膦酸鹽無法隨著骨質的吸收而被排出，新生成的骨質還在源源不斷地結合新攝入的藥物，在此過程中，頜骨蓄積了更多的雙膦酸鹽。除此之外，頜骨反復受到咀嚼的創傷，暴露在口腔環境和共生微生物中的機會更大，這些都是頜骨而非長骨易發生BRONJ的可能原因[23]。

4 雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的臨床特點和治療方法

雙膦酸鹽相關性頜骨壞死在不同的階段有不同的臨床表現，目前在國內對其診斷、分期、治療原則尚無統一的標準。美國口腔頜面外科醫生協會“關于雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的立場文件”（position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws）獲得了世界各國臨床醫師最為廣泛的引用和參考。需要說明的是，除了雙膦酸鹽外，近年來還有一些應用抗血管生成藥等其他藥品后，出現相同臨床表現的病例，因此在該文件2014年更新的版本中，引入了藥物相關性頜骨壞死的概念，BRONJ 是MRONJ 主體范疇。綜合文獻報道，對于有雙膦酸鹽治療史的患者，BRONJ 可以無誘因自然發生[24]，但更多的是發生于拔牙等口腔外科操作后[25]。其風險評估主要考慮這幾種因素：藥物相關因素、局部因素和人口學因素、系統性因素、遺傳因素和預防因素，其中藥物因素既包括前述雙膦酸鹽用藥種類和用藥時間，也包括類固醇激素和化療藥物的應用，被認為高風險因素[3]。 Ramaglia 等[26]系統性回顧得出，與該疾病發生有關的潛在原因有拔牙（47.6%）、不良修復體損傷（21.4%）、牙周病（10.6%）、種植體植入（2.8%）和其他（6.2%），自發性病例（無任何可疑因素）占7.6%，原因不明（有多重可疑因素難以甄別）占3.8%。

同時符合以下3個條件，BRONJ的診斷可考慮成立：①目前或以前曾使用雙膦酸鹽治療；②頜面部骨暴露持續超過8周；③無頜骨放射治療史[3]。醫師在做出診斷前需要充分排除牙槽骨骨髓炎、牙周炎、上頜竇炎、顳下頜關節紊亂等[23]。在這個立場文件中，BRONJ 被分為4 期：0 期，X 線片上有非特異性的相關改變，同時有局部疼痛而無骨暴露，曾有BRONJ 病史的患者也自動歸為此期；Ⅰ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘺口超過8周，患者無明顯的自覺癥狀，也無臨床感染證據；Ⅱ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘺口超過8周，患者有疼痛以及臨床感染的證據；Ⅲ期，有死骨暴露于口腔，或者有可探及死骨的瘺口超過8周，患者有疼痛及臨床感染的證據，并伴有以下至少1 種情況者：骨壞死或骨溶解超出牙槽突的范圍，到達下頜升支或下頜下緣、上頜竇、顴弓，發生病理性骨折，出現口外皮膚瘺、口腔上頜竇瘺、口鼻瘺[3]。當前臨床上所見的病例，大多在粘膜破損，出現暴露的死骨后就醫，也就是BRONJ 第Ⅱ期階段最為常見。

BRONJ的治療仍難以達成一致，目前還無有效的治療方法，中斷雙膦酸鹽治療似乎沒有好處，因為藥物在骨基質中積累處在較高水平，其發揮作用的時間遠遠超過實際用藥時間[23]：阿侖膦酸鹽在停藥5年后仍有明顯藥理作用，而唑來膦酸一次給藥12個月后仍持續減少骨質的更 新[27]。而且停止雙膦酸鹽治療可能存在嚴重的后果，如骨轉移、多發性骨髓瘤加重或出現腫瘤相關的高鈣血癥[23]。

一般來說，所有與BRONJ 治療有關的指南都建議首選非手術治療方法，包括多種藥物治療。當然，于雙膦酸鹽用藥前采取預防措施也是減少BRONJ 發生的有效手段。我們建議腫瘤科醫生在開始藥物治療前，常規將患者轉診到口腔科，以便消除口腔內存在的病損隱患，如拔除無法修復或者牙周炎無法治愈的患牙等[22]，且雙膦酸鹽藥物治療需要在創口處黏膜上皮愈合后才能開始[24]，醫生應充分權衡治療時機，既不能倉促用藥，增加BRONJ發生的風險，也不能過度拖延，使腫瘤骨轉移等情況發生或加重。

與前述分期相對應，AAOMS 也在治療方法的選擇上提出了有針對性的建議，即在初期階段（0 期和Ⅰ期）應采用保守方法，而晚期階段（Ⅱ期和Ⅲ期）則應選擇更具侵襲性的綜合方案[4]。Ramaglia 等[26]根據Meta 分析得出了對BRONJ的相關治療建議，即先通過抗菌藥物進行充分的保守治療，目的主要在于控制疼痛，限制繼發感染和外露骨的延伸和維持功能，并可在后續外科治療中避免造成更大的清創范圍。Marx[21]推薦使用15ml 0.12%氯己定含漱，每日3次。為控制繼發性感染的疼痛，可使用青霉素V 鉀500mg 口服，每日4次。如果患者對青霉素過敏，可選擇多西環素100mg，左氧氟沙星500mg，每日1次，阿奇霉素500mg，每日1次。上述抗菌藥物對某些患者可能作用并不明顯，對此可每日3次添加甲硝唑500mg，連續10 天即可明顯改善繼發感染癥狀[23]。根據AAOMS的“立場文件”，外科手術仍作為后續重要的治療手段，以期獲得更徹底的治療效果，可以采用從單純清創到節段切除的方案，必要時用游離/帶蒂皮瓣重建，最終實現徹底清除死骨，粘膜完整愈合以及疼痛、感染等癥狀消失的治療目的，這也正是BRONJ 治療成功的評估標準[26]。

由于含有的濃縮生長因子（CGF）對軟組織愈合有較為肯定的效果，以血小板為基礎的佐劑（l-PRP、l-PRF、PRGF 等）已被提出用于改善手術結果，雖然目前還沒有隨機病例對照研究證明其在BRONJ 治療中的有效性，但Bocanegra-Pèrez 等[28]的一些小樣本和無對照研究報道了良好的結果，對Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期的有效率分別為100%、85%、16.6%。雙膦酸鹽除了可以造成破骨細胞和成骨細胞的活性下降之外，還可通過降低血管內皮生長因子的釋放，抑制粘膜軟組織內血管的新生以及內皮細胞的生長[12]，患者手術切口的愈合能力和抗感染能力因此降低。臨床上手術醫師可在術中徹底清除死骨的前提下，在骨創面及粘骨膜之間放置CGF 膜，并通過橫行切開軟組織瓣基部骨膜等方法進行充分的張力松解，以促進切口的愈合。

近年來，國內學者在BRONJ的防治方面也開展了一系列有意義的基礎研究。劉濟遠等[29]首先經腹腔對大鼠注射唑來膦酸，通過拔牙的方法構建了BRONJ的動物模型，隨后將載BMP-2的電紡纖維膜放置于拔牙創面，發現此法可以加強頜骨的修復重建能力，同時促進了周圍黏膜的恢復，并可對拔牙后BRONJ的發生起到有效的預防作用。

綜上所述，雙膦酸鹽相關性頜骨壞死的發病機理、預防和治療方法仍缺乏廣泛的共識，尚待我們進行更深入的研究和探索。對當前的臨床醫師來說，做好用藥前的口腔科檢查，處理既有病灶和隱患問題，進行準確的臨床分期，并根據分期做好包括抗菌藥物和手術在內的綜合性治療設計，是提高BRONJ 臨床治愈率的有效手段。