氧化苦參堿抗糖尿病作用的研究進展

氧化苦參堿又稱苦參素（Oxymatrine），是一種具有多種藥理活性的生物堿，主要從傳統中草藥植物苦參（Sophora flavescens Ait）或廣豆根（S.Subprostrata Chun et T.Chen）中分離所得。近來研究發現氧化苦參堿具有抗肝纖維化、抗炎、抗凋亡、抗腫瘤、抗心律失常及血糖調節等作用，廣泛用于慢性乙型肝炎的治療及肥胖、糖尿病等相關疾病的輔助用藥[1～8]。然而，氧化苦參堿在糖尿病及其并發癥治療方面的研究尚存不足，相關糖尿病保護作用機制有待深入闡明。本研究主要對氧化苦參堿治療糖尿病相關保護作用系統綜述如下。

1 抗糖尿病引起的肝損傷作用

肝功能異常是糖尿病常見的并發癥（如糖尿病所致的肝纖維化及肝硬化），直接影響了機體的血糖穩態，因此，保護肝臟的正常功能是糖尿病治療中的重要目標。近來研究表明，氧化苦參堿可以對抗高血糖、高血脂等造成的肝損傷（肝纖維化及肝硬化），其作用機制涉及多種信號分子的表達調控，如可以抑制ApoE～（-/-）小鼠肝脂轉運蛋白LPL、FAT/CD36的表達，上調線粒體蛋白CPT1、UCP2的表達及上調小鼠肝組織中PPARα（肝臟中脂肪酸氧化的關鍵調控因子）的表達[9～11]；而在我們最近的研究中發現氧化苦參堿可以調節糖尿病大鼠肝臟組織中KSRP、PTEN 及AKT的表達，從而改善糖尿病大鼠的肝功能[12]。此外，還可以抑制糖尿病大鼠肝臟組織中內質網應激的發生[13]。臨床研究發現氧化苦參堿聯合二甲雙胍對非酒精性脂肪肝有顯著療效且用藥安全，其作用機理可能與胰島素抵抗指數及血清TNF-α水平的下降有關[14]。由上可知，氧化苦參堿在抗肝纖維化方面具有較好的療效且研究廣泛，然而其在抗糖尿病肝損傷中的研究相對較少，有待進一步深入研究。

2 改善糖尿病引起的心血管系統損傷

心血管系統損傷亦是糖尿病常見的并發癥（如高血糖所致的內皮細胞凋亡、動脈粥樣硬化、血管負荷增高等），嚴重影響糖尿病的轉歸與發展，因此保護心血管系統是糖尿病治療必須面對的重要問題。氧化苦參堿可以抑制內皮細胞的自噬，保護血管內皮細胞免受高糖毒性影響，其作用機制涉及多種分子的表達調控，如可以抑制血管內皮細胞A2B受體的表達，降低CCL5、IL-1β和TNF-α等炎癥因子的表達[15]及激活內皮細胞MIF/mTOR 信號通路[16]。在體動物實驗研究表明，氧化苦參堿可降低糖尿病大鼠的血壓，改善血管以及大動脈的收縮、舒張功能，其機制涉及ERK、p38、JNK的磷酸化調節與細胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β等表達調節[17]。此外，氧化苦參堿還有抗心臟纖維化和改善心功能的作用，其機制涉及TGF-β1/Smads 信號通路的調節[18]。上述研究有力地證明了氧化苦參堿可以多重調節內皮細胞功能，是一類潛在的心血管系統保護藥物。因此，我們推測氧化苦參堿對抗糖尿病動脈粥樣硬化有較好的療效，值得深入探討。

3 改善糖尿病引起的代謝障礙

3.1 改善胰島素抵抗胰島素抵抗是糖尿病發生發展的重要病理生理過程，改善胰島素抵抗是糖尿病治療的重要方案。體外細胞模型研究發現，氧化苦參堿可以明顯改善模型細胞的胰島素抵抗，增強其對胰島素的敏感性，其作用機制涉及多個信號分子的表達調控，如可以上調HL-7702 細胞中AKT 和GSK3α/β（胰島素信號通路的兩個關鍵蛋白）的磷酸化[8]。在體動物研究發現，氧化苦參堿參與了胰島素信號通路關鍵分子的表達調控，減少了糖尿病小鼠血液和肝臟組織中的游離脂肪酸含量[10]，從而改善胰島素抵抗，如可以降低糖尿病小鼠肝組織中JNK的磷酸化水平，減少TNF-α、IL-6 和IL-1β等炎癥因子的生成[19]，增加肝組織中PI3K、AKT的磷酸化，上調p-PI3K/PI3K 和p-AKT/AKT 比值[20]。氧化苦參堿還能降低甘油三酯和膽固醇的吸收及內源性生成，從而解除甘油三酯、游離脂肪酸抑制組織利用葡萄糖，改善胰島素抵抗[21]。由上可知，氧化苦參堿可以多靶點對抗胰島素抵抗，因此，深入研究其對抗胰島素抵抗的作用機制在2 型糖尿病的防治中具有重要意義。

3.2 直接降血糖和血脂作用高血糖、高血脂是糖尿病的常見癥狀，因此，降血糖、降血脂是糖尿病治療過程中的重要目標。氧化苦參堿可以降低糖尿病大鼠的血糖水平，其作用機制涉及胰高血糖素樣肽-1（L 細胞分泌的一種腸促胰島素激素，可以刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌）的表達調控及胰島功能的改善，如Guo 等[21]發現氧化苦參堿干預可以明顯增加糖尿病大鼠血清中胰高血糖素樣肽-1的分泌及可以保護胰腺的組織結構，明顯增加胰島素的分泌[11，21]。此外，還發現氧化苦參堿可以降低高脂血癥大鼠或糖尿病小鼠體內的血脂水平，其機制涉及HDL 水平升高或脂肪細胞因子FGF-21的表達調控[22，23]。氧化苦參堿同時存在降血糖和降血脂作用，但其是否存在協同作用及其機制卻鮮有報道，有待進一步研究。

4 對糖尿病腎病的改善作用

糖尿病腎病是糖尿病常見并發癥之一，是導致終末期腎病的第二位原因，因此保護腎功能成為糖尿病治療的重要目標。近來研究發現，氧化苦參堿可以有效改善和逆轉糖尿病大鼠腎臟的纖維化，延緩糖尿病腎病的惡化，其作用機制涉及許多信號分子的表達調控，如干預可以抑制腎臟組織中TGF-β1/Smads 信號通路，上調BMP-7、Smad2、Smad7 等分子的表達及減少Ⅳ型膠原蛋白的生成[24]； 還可以明顯降低糖尿病大鼠腎組織的氧化應激水平，降低腎組織中晚期糖基化終產物、轉化生長因子β1、結締組織生長因子及炎性細胞因子的表達水平，防止腎小球和腎小管發生結構性病理改變[25，26]。 此外，氧化苦參堿還可以影響糖尿病大鼠腎組織的泛素化降解過程，對抗糖尿病腎纖維化，如可以下調糖尿病腎病大鼠腎小管上皮細胞中TGF-β1 和E3 泛素連接酶Arkadia的表達，抑制Arkadia 泛素化降解SnoN 蛋白（TGF-β1/Smads 細胞信號轉導通路中的重要負調控因子），阻礙腎小管上皮間質轉化及間質細胞外基質的沉積，延緩腎間質纖維化發生[27]。由上可知，氧化苦參堿對抗糖尿病腎纖維化的作用機制十分復雜。鑒于其參與了TGF-β1/Smads 通路的調節，具有重要的應用價值，值得深入研究。

5 改善糖尿病相關神經病變

糖尿病神經病變（diabetic neuropathy）是糖尿病常見的慢性并發癥，可累及中樞神經及周圍神經，其中遠端感覺神經病變最常見，占所有糖尿病神經病變的50%以上，因此預防神經病變是糖尿病治療中必須高度重視的問題。氧化苦參堿具有較好的神經保護作用，可以有效預防糖尿病神經病變的發生，如可以改善糖尿病大鼠的認知功能，其作用機制涉及大腦皮層和海馬組織氧化應激的減少、NF-κB 信號通路的抑制、Caspase-3 活性的降低及神經細胞凋亡抑制等[28]。因此，氧化苦參堿可用于輔助治療高血糖及糖尿病相關的認知功能下降。

6 對糖尿病視網膜細胞的保護作用

糖尿病視網膜病變亦是糖尿病常見的并發癥。氧化苦參堿可以有效抑制高血糖所致的糖尿病視網膜細胞損傷，其作用機制涉及抗氧化與抗炎作用，如可以上調Nrf2、SOD1、γ-GCS 及NQO1的表達水平，下調TNF-α、IL-1α及IL-6 等的表達水平[29]，這說明氧化苦參堿保護視網膜的作用與NF-κB 表達調節有關。

綜上所述，氧化苦參堿是一種潛在的可用于糖尿病及其并發癥治療的有效藥物，具有很好的臨床應用和研究價值。盡管目前針對氧化苦參堿治療糖尿病的研究日益增多，但其具體作用機制還未闡明。尤其是氧化苦參堿在對抗2 型糖尿病相關肝臟、腎臟及心肌細胞纖維化，保護血管內皮細胞、神經細胞免受凋亡的機制研究方面還存在諸多不足，其保護作用是否涉及胰島素抵抗相關通路共同上游靶分子（如KSRP）的調節還有待進一步探討。因此，為了加快氧化苦參堿治療糖尿病及其并發癥的臨床轉化，更多先進技術和手段可用于其作用機制研究。