有機磷阻燃劑對核受體影響的研究進展分析

李軍陶 毛露潔 張昊宇

浙江中醫藥大學生命科學學院 浙江 杭州 310000

1 有機磷系阻燃劑

隨著鹵代阻燃劑逐漸消失在人類的視野里，與之相比具有低煙、低腐蝕、價格低廉等特點的有機磷阻燃劑被廣泛應用于家具、建筑、滌綸等織物材料行業以及其他的行業中。在美國的1994-2006年間，TDCIPP、TCIPP、TPHP等三種OPFRs的年生產量增加到3萬多噸。由此可見，有機磷阻燃劑發展速度之迅速，需求量之大[1]。OPFRs通過非化學鍵被添加到產品中，因此很容易釋放到我們所生活環境中，致使環境受到污染，也帶來大量生命體的健康問題。有研究證明，TDCPP會造成大鼠體重明顯下降，引起大鼠肝臟細胞損傷、合成功能下降，造成肝臟代謝功能紊亂，使肝臟遭受嚴重的損傷[2]，危害大鼠的生命健康。

2 OPFRs對各種激素類核受體生理作用的影響

2.1 OPFRs對甲狀腺激素受體的影響

甲狀腺激素（Thyroidreceptor hormone，TH）是一種非甾類激素即非類固醇激素，該類激素的種類和數量都很多，它們在人體的各個部位發揮功能，維持機體的穩定。一旦他們的NRs功能異常，會使得他們無法發揮本身的效用，從而造成對機體的危害。甲狀腺激素受體（THR）由于本身的這一顯著特質，會受到該激素的調節作用，導致機體合成TH的基因被TDCIPP影響，無法正常合成TH，引起機體內部的TH減少，減弱甲狀腺/甲狀腺激素受體下游信號通路，從而增加了患甲狀腺疾病的風險。

2.2 OPFRs對過氧化物酶增殖物激活受體的影響

過氧化物酶增殖物激活受體（Peroxidaseproliferatorsacti vatereceptors，PPAR）有三個亞型：PPAR(α)、PPAR(β)、PPAR(γ)，對腫瘤和代謝性疾病都有很好的調節作用。研究表明三(2-丁氧基乙基)磷酸鹽(TBOEP)在測試的最高劑量水平上與PPAR有較大的結合潛力，磷酸酯和PPAR的競爭性結合，減少了機體內的PPAR數量，影響PPAR與其配體的結合，從而削弱了其在體內的作用。

2.3 OPFRs對類固醇類激素受體的影響

（1）OPFRs對腎上腺皮質激素受體的影響

腎上腺皮質激素是一種類固醇激素，即甾類激素，其包括糖皮質激素和鹽皮質激素等。有研究將鹽皮質激素受體暴露于0.5μMTBOEP中，等待足夠的時間后，與對照組相比，大多數與鹽皮質激素受體(MR)表達的基因(11βhsdube2i,adrb2b)顯著下調，可見，TBOEP可以影響MR介導的內分泌過程。OPFRs對糖皮質激素受體（GR）也有不利的影響，研究發現OPFRs具有通過GR對人的內分泌系統造成影響的潛能。

（2）OPFRs對性激素受體的影響

在一些研究中提到TPP和TCEP可改變睪丸中調節類固醇產生的相關基因的轉錄過程，表明OPFRs可能會抑制雄激素生成。在關于斑馬魚胚胎雌激素受體(ER)的研究中發現，暴露于0.5μMTBOEP時ER相關基因（er1、er2a、er2b）和其下游的相關基因（vtg4,vtg5,prg,ncorncoa3）明顯上調，表明TBOEP能干擾ER下游相關通路。除母本化合物外，OPFRs的代謝物也表現出對人類NRs的激動性和拮抗活性，3羥基苯基二苯磷酸鹽和4-羥基苯基二苯磷酸鹽是三苯磷酸鹽羥基化的代謝產物，他們表現出比母本更強的ERa和ERb激動活性，同時也表現出孕烷X受體(PXR)的激動活性以及與TPHP相同水平的AR拮抗活性。大多OPFRs對激素都有激動活性和拮抗活性，通過該方式干擾激素的功能，造成機體的代謝紊亂，增加了代謝性疾病發生的風險。

2.4 OPFRs對孤兒受體的影響

除類固醇和非內固醇類受體外，OPFRs對孤兒受體的干擾并沒有在本綜述里列舉出來，但這并不代表有機磷阻燃劑對它沒有影響，只是目前對于該類核受體的研究相比而言較少。作為核受體超家族的成員之一，它包括正肝X受體(liverXreceptors,LXRs)、法尼醇受體(farnesoidxreceptor,FXR)和肝受體同源物-1(liverreceptorhomo-logy-1,LRH-1)等，這些核受體介導的信號途徑在調節膽固醇和膽汁酸代謝平衡方面起著非常重要的作用。LXR基因敲除的小鼠進一步證實ABCA1、ABCG1、ABCG5、AB-CG8均為LXR的靶基因，LXR通過調節這4種轉運蛋白的生成從而維持膽固醇代謝的平衡。孤兒受體是核受體超家族中不可分割的一部分，和其他受體一樣，在維持和調節機體的平衡上發揮著重要的作用。

3 結束語

綜上所述，有機磷阻燃劑雖然取代了溴代阻燃劑成為當今阻燃增塑方面的熱點對象，但是其對環境和生命體的污染干擾作用也逐漸顯現。OPFRs一方面通過影響激素及其受體合成的相關基因，使其合成路徑受到破壞，難以發揮生理學效應，導致代謝性疾病的發生；另一方面，OPFRs對很多激素受體存在拮抗和激動作用，異常激活或拮抗激素類受體介導的信號通路均會導致肥胖、二型糖尿病等慢性疾病的發生。然而，目前OPFRs對核受體的影響研究多數集中在甾類激素如雌激素和雄激素上，對其他激素特別如瘦素、脂聯素等脂肪分泌的激素受體的調控研究較少。全面篩選及研究OPFRs對核受體的調控作用能為有機磷阻燃劑的健康風險提供毒理學數據。