尿源性膿毒血癥早期預警研究現狀與展望

王槐嵐，朱世斌，李恭會

(浙江大學附屬邵逸夫醫院 泌尿外科，浙江 杭州 310016)

膿毒血癥是臨床上致住院患者死亡的常見原因之一。近30年來，膿毒血癥的發生呈現增長趨勢[1]，嚴重的膿毒血癥及膿毒性休克發生率高達8.7%～19.7%，死亡率高達30.8%～42%[2-3]。在最新膿毒血癥臨床指南(sepsis 3.0)中，膿毒血癥被定義為對感染產生的異常宿主反應所致危及生命的器官功能障礙，涉及生理、病理、生物化學等多方面異常的綜合性病癥。膿毒性休克是膿毒血癥中的一種，具有更高的死亡率[4]。

膿毒血癥多發生在肺部(50%)、腹腔感染(24%)、泌尿道(5%～7%)[5]。尿源性膿毒血癥是泌尿外科常見的危重癥疾病，其診斷需符合膿毒血癥，并具備泌尿系或男性生殖系統感染依據[6]，其中泌尿系結石、腫瘤、輸尿管返流疾病以及妊娠是尿源性膿毒血癥常見高危因素。泌尿系侵入性操作是院內尿源性膿毒血癥常見的致病因素[7-8]。因尿源性膿毒血癥具有高死亡風險，早期預警并采取早期干預十分重要。目前已有許多關于生物標志物及輔助診斷幫助早期預警尿源性膿毒血癥的研究，部分已在臨床實踐中加以應用。本文針對已有研究總結并分析已有生物標志物及評估方法的預警效果，為進一步臨床及基礎研究提供方向。

1 生物標志物

1.1 降鈣素原(procalcitonin, PCT) 降鈣素原是由116個氨基酸組成的肽段，降鈣素原裂解形成降鈣素，調節體內血鈣水平，維持血鈣平衡。人體內PCT<0.1 ng/mL，血PCT水平在系統性炎癥反應中升高首次報道于Assicot等[9]的研究中，細菌性感染及創傷后多器官功能障礙患者血PCT水平可明顯升高。

Sugimoto等[10]通過對30例急性腎盂腎炎病例行回顧性分析發現PCT水平與感染范圍及嚴重程度密切相關，當PCT≥10 ng/mL時，提示患者已發生尿源性膿毒血癥。Nieuwkoop等[11]的一項前瞻性研究中指出，PCT在泌尿系感染基礎上患菌血癥的早期診斷有高特異性，當PCT≤0.25 ug/L時，40%患者可減少血常規檢查，降低就診費用。Zheng等[12]對經皮腎鏡(percutaneous nephrolithotomy, PCNL)術后尿源性膿毒血癥行回顧性分析，收集術前及術后連續監測的PCT數值，指出PCT可在尿源性膿毒血癥起病1天內升高，并隨病情變化而發生波動，可預警并監測病情變化。PCT在重癥感染或嚴重創傷后4小時開始升高，6小時達到峰值，8～24小時維持平穩，在2～3天后可恢復到基線水平，可以認為PCT在尿源性膿毒血癥發生6小時具有預警作用。

1.2 白細胞(white blood cell, WBC) 白細胞是機體內針對炎癥反應中變化最快的一類細胞，中性粒細胞變化與細菌感染息息相關。監測WBC變化是評估患者實時病情常用的方法之一。以往研究認為WBC低于4×106/L或高于12×106/L是全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)診斷依據之一[13]。近期研究表明當WBC急劇下降提示膿毒血癥的發生。Wu等[14]認為上尿路腔內碎石術后2小時WBC<2.85×106可預警尿源性膿毒性休克，敏感性為95.9%，特異性為92.7%。低WBC是腔內碎石術后2小時早期預警尿源性膿毒血癥指標之一[15]。

1.3 超敏C反應蛋白(C-reactive protein, CRP) 當機體產生急性炎癥反應或組織損傷時，CRP水平會升高超過正常參考值上限，同時具有促炎及抗炎作用。CRP可區分細菌性感染和病毒性感染，在臨床上廣泛用于膿毒血癥的輔助診斷。危重疾病患者CRP水平升高，器官功能不全甚至死亡風險也會同步升高。在一項針對尿石癥相關急性腎盂腎炎人群的研究中提到，當CRP>15 mg/dL，是尿源性膿毒性休克的預警因素。但另有研究指出CRP在膿毒血癥反應中具有一定滯后性[16]，在尿源性膿毒血癥起病24小時，CRP可作為輔助預警因子，其早期預警不如PCT及WBC迅速。

1.4 脂多糖結合蛋白(lipopolysaccharide-binding protein，LBP) 在革蘭氏陰性菌感染后，LBP與其表面脂多糖(LPS)結合形成LPS-LBP復合物，在人體中，血LPS濃度維持在5～10 μg/mL，急性炎癥反應期可升高至200 μg/mL[17]。在急診就診的可疑感染患者中，LBP膿毒血癥診斷準確性接近于CRP，具有早期膿毒血癥的診斷價值，但其診斷準確性和及時性低于PCT。尿源性膿毒血癥在發病早期可伴隨急性腎功能損傷，特別是醫源性操作如經皮腎鏡、輸尿管內鏡碎石治療等。已有研究認為LBP是重癥感染及尿源性膿毒血癥的潛在標志物，尚需要進一步研究評估LBP尿源性膿毒血癥預警的敏感性及特異性。

1.5 細胞因子(cytokine) 細胞因子是一類免疫調節劑，可由幾乎所有有核細胞產生，內皮細胞、上皮細胞以及常駐巨噬細胞可有效產生抗炎及促炎細胞因子。在膿毒血癥中，血清中細胞因子水平較非感染患者明顯升高[18]，因此，細胞因子被認為是膿毒血癥潛在的生物標志物。

白介素-6(interleukin-6,IL-6)主要由單核細胞及巨噬細胞合成，被認為是尿源性膿毒血癥診斷潛在標志物之一。Rios-Toro等[19]通過比較包括IL-6、PCT在內的多個潛在標志物，發現IL-6與PCT在膿毒血癥患者診斷后0～5天隨病情變化而產生血液濃度變化。Ma等[20]通過Meta分析認為IL-6可區分膿毒血癥及無感染性炎癥反應，其高敏感性可作為陽性指標應用，具有與PCT相似且優于CRP的診斷作用。

白介素-8(interleukin-8,IL-8)由巨噬細胞及上皮細胞產生，可激活中性粒細胞趨化性，促血管生成，炎癥、感染、缺血以及創傷均可加強IL-8及其相關細胞因子的產生。Harbarth等[21]研究認為血液中持續高濃度IL-8可以作為膿毒血癥患者預后預測指標之一，亦有研究認為，IL-8可早期預警尿源性膿毒血癥。[22]

1.6 其他標志物

1.6.1 穿透素3(pentraxin, PTX3) 穿透素是參與急性免疫反應的一類蛋白質超家族，作為一種模式識別受體發揮作用。機體發生炎癥反應時由肝臟分泌產生。穿透素3由包括白細胞及內皮細胞在內的多種細胞分泌，通過補體C1q與真菌、細菌及病毒特異性結合。在膿毒血癥及膿毒性休克患者體內，PTX3會在起病第1天開始維持高血濃度水平，并且其濃度和患者病情嚴重程度、血液高凝及纖維蛋白溶解紊亂相關。De等[23]的研究認為PTX3具有重癥感染預測功能，Porte等[24]研究認為PTX3可輔助病情分級。

1.6.2 可溶性髓樣細胞表達的激發受體-1(soluble Triggering receptor expressed on myeloid cells 1, sTREM-1) sTREM-1是免疫球蛋白超家族成員之一，在細胞培養、體液培養以及組織樣本中存在細菌及真菌陽性情況下表達會顯著升高，而非感染病例中TREM-1未見明顯升高[25]。TREM-1的表達與sTREM-1相關，sTREM-1作為膿毒血癥檢驗指標的價值高于CRP及PCT[26]。而Jedynak等[27]認為sTREM-1作為膿毒血癥及膿毒性休克預警標志物，有效性低于PCT及CRP。目前對于sTREM-1在膿毒血癥的預警效果說法不一，有待深入研究。

1.6.3 腎上腺髓質素(adrenomedullin, ADM) ADM是52個氨基酸組成的多肽，由補體系統調控且具有血管舒張功能，膿毒血癥患者血ADM水平有顯著升高。實際工作中多檢測腎上腺髓質素前體中央區域片段(mid-regional pro-adrenomedullin, MR-proADM)。Christ-Crain等[28]研究認為pro-ADM具有與病情危重程度一致的精確預后功能，其作用優于常見的臨床標志物如PCT。Spoto等[29]研究中發現PCT和MR-proADM聯合使用是膿毒血癥診斷的良好標志物，優于單獨使用PCT作為診斷標志物。Hu等[30]研究認為ADM在尿源性膿毒血癥病情發展中具有很強的預測功能。

2 評估方法

2.1 經典評估表單 臨床上已應用的包括SOFA(sequential [sepsis-related]organ failure assessment)、qSOFA(quick SOFA)、APACHE II 等一系列重癥評估表單可用于尿源性膿毒血癥早期危重程度判斷[31]。在患者進入重癥監護室24小時內根據患者情況進行以上評分，SOFA評分≥2分則提示存在器官功能障礙，同時提示患者在院死亡率超過10%[32]。24小時APACHE II評分可用于預測尿源性膿毒血癥病死率、手術干預時期、住院時間以及當前治療的有效性。尿源性膿毒血癥相對于其他病因所致膿毒血癥具有其特殊性，部分患者需要通過病情觀察判斷手術時機，通過手術解除病因。以上經典表單可在患者起病24小時內用于預警并判斷尿源性膿毒血癥嚴重程度，可幫助臨床工作者判斷治療時機，并預測疾病預后。

2.2 臨床預警模型 CRP、PCT是臨床公認對尿源性膿毒血癥具有診斷價值的檢驗學指標，但患者患病的因素多樣，存在一定規律性，單一的生物標志物及單一的評估表單早期預警尿源性膿毒血癥的效果有限，基于多種生物標記物或評估表單建立早期預警模型可更準確地評估病情并預警尿源性膿毒血癥。Luo等[33]研究認為PCT/白蛋白比值>0.44可早期預警尿源性膿毒血癥，其預警價值可能高于CRP及WBC。

多項研究通過臨床數據建立尿源性膿毒血癥早期預警模型，其中，劉余慶等[34]針對經皮腎鏡術后患者發生尿源性膿毒血癥行回顧性分析，將糖尿病史、結石負荷大、手術時間長、術中沖洗多以及感染性結石作為尿源性膿毒血癥危險因素建立預警模型，其預警模型一致性指數為0.834。Hu等[35]對尿石癥相關尿源性膿毒血癥行回顧性分析，將性別、腎盂積水CT值變化、單側腎功能、尿白細胞值及尿亞硝酸鹽量作為尿源性膿毒血癥獨立危險因素建立模型，AUR值為0.913，此模型對早期篩查及判斷尿源性膿毒血癥具有一定預警效果。

3 預警模型未來方向

與尿源性膿毒血癥發病相關的危險因素眾多，相關的檢驗指標各異，要實現早期預警尿源性膿毒血癥，需綜合各項因素不斷探索并建立最優預測模型，提高預警的敏感性及特異性。

在建立預警模型時，需同時針對泌尿系感染相關病因及膿毒血癥。危險因素是建立預警模型的方向之一，年齡≥65歲、獲得性尿路感染、尿路相關性操作等均是尿源性膿毒血癥相關危險因素[36]。Hosokawa等[37]認為CRP、PCT、腎盂腎炎以及急性前列腺炎是患尿源性膿毒血癥的獨立危險因素。介于目前多數類似于SOFA、24小時APACHE II評分多用于重癥監護室，普通病房或急診尚缺少類似評估表單，目前研究同樣缺少生物標志物及評估表單結合的預警模型。在已有尿源性膿毒血癥病例早期臨床資料的大數據基礎上，結合早期敏感生物標志物，也許可以彌補單一標志物的不足及評估表單的局限，建立適合用于普通病房以及術后患者的尿源性膿毒血癥早期預警模型。