乙肝抗病毒治療，需警惕副作用

劉祖春

核苷（酸）類藥物是有效的抗乙肝病毒藥物，對(duì)改善肝功能、穩(wěn)定病情具有良好作用。目前，臨床應(yīng)用的核苷（酸）類藥物有替諾福韋、恩替卡韋、替比夫定、阿德福韋和拉米夫定。在長(zhǎng)期應(yīng)用過(guò)程中，難免有時(shí)會(huì)出現(xiàn)副作用，如血清肌酸激酶升高，鈣、磷代謝障礙，腎功能損害，乳酸酸中毒等，患者需要加以認(rèn)識(shí)和防范。

血清肌酸激酶升高

肌酸激酶（CK）在正常人的血液中含量很少，但當(dāng)肌肉和心臟受到損害時(shí)，它就從細(xì)胞中釋放出來(lái)，跑到血液中，使血中CK水平升高。如心肌梗死、肌炎、橫紋肌溶解、甲狀腺減退等疾病的患者血中的CK水平升高。劇烈運(yùn)動(dòng)后、產(chǎn)婦和新生兒，也可出現(xiàn)血清CK生理性升高。核苷（酸）類藥物可引起血清CK升高，以替比夫定最為突出。在替比夫治療過(guò)程中出現(xiàn)CK升高，不要慌張，可以先觀察一下。一般認(rèn)為，當(dāng)血清CK水平升高在正常值上限5倍以下時(shí)，可密切觀察，無(wú)須調(diào)整治療方案，患者應(yīng)減少運(yùn)動(dòng);血清CK水平升高介于正常值上限5～10倍者，應(yīng)考慮減少藥物劑量;血清CK水平升高超過(guò)正常值上限10倍以上者，應(yīng)考慮停藥、更換治療方案。

鈣、磷代謝障礙

核苷（酸）類藥物引起鈣、磷代謝障礙并出現(xiàn)骨軟化癥，主要見(jiàn)于阿德福韋和替諾福韋。據(jù)報(bào)告，阿德福韋引起的鈣、磷代謝障礙，多在用藥3年后發(fā)生，80.95%在用藥3～7年期間發(fā)生。替諾福韋是最新的一種抗乙肝病毒藥，上市之初并未見(jiàn)有鈣、磷代謝障礙的報(bào)告，但隨著時(shí)間推移，其相關(guān)副作用也引起了臨床關(guān)注。

目前認(rèn)為，核苷（酸）類藥物引起鈣、磷代謝障礙主要繼發(fā)于藥物引起的腎小管酸中毒：腎近曲小管再吸收障礙，尿磷排泄增多，致低磷血癥，鈣、磷沉積減少，影響骨礦化;細(xì)胞內(nèi)磷不足，致1-α羥化酶活性降低，使腎內(nèi)1，25-雙羥維生素D3合成減少，血鈣降低;腎小管對(duì)鈣的重吸收受抑制。上述多重作用最終導(dǎo)致骨軟化癥。因此，長(zhǎng)期服用核苷（酸）類藥物，特別是阿德福韋和替諾福韋的患者，定期檢測(cè)血清鈣、磷水平至關(guān)重要。

腎功能損害

核苷（酸）類藥物所致腎功能損害多見(jiàn)于長(zhǎng)期應(yīng)用阿德福韋和替諾福韋的患者，存在時(shí)間、劑量依賴性和可逆性，表現(xiàn)為腎小管功能障礙、間質(zhì)性腎炎、急性腎小管壞死、范尼可綜合征等。研究表明，每天服用阿德福韋10毫克，持續(xù)5年，腎功能損害的發(fā)生率為3%～8%;替諾福韋的腎毒性低于阿德福韋，在艾滋病的治療中，與替諾福韋相關(guān)的腎功能損害發(fā)生率為40%～60%。

阿德福韋和替諾福韋均通過(guò)腎小管主動(dòng)分泌以原型經(jīng)腎臟排泄，腎小管周圍較高濃度的藥物會(huì)影響腎小管的重吸收和分泌功能，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致腎小管細(xì)胞凋亡。因此，已有腎功能損害的患者，選擇阿德福韋和替諾福韋時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎;長(zhǎng)期應(yīng)用核苷（酸）類藥物者應(yīng)定期檢測(cè)血清尿素氮、肌酐和腎小球?yàn)V過(guò)率。

乳酸酸中毒

核苷（酸）類藥物引起乳酸酸中毒較為少見(jiàn)。有研究認(rèn)為，核苷類藥物在抑制乙肝病毒聚合酶的同時(shí)，對(duì)人體線粒體聚合酶也存在抑制作用，導(dǎo)致大量乳酸堆積，引起乳酸酸中毒。核苷類藥物引起乳酸酸中毒多見(jiàn)于失代償期肝硬化或肝衰竭患者，起病急（可迅速進(jìn)展為肝脂肪變性、肝衰竭），病死率高。有學(xué)者認(rèn)為，重癥乙肝患者在選擇抗病毒藥物時(shí)應(yīng)加以注意，一般患者也應(yīng)注意評(píng)價(jià)發(fā)生乳酸酸中毒的潛在風(fēng)險(xiǎn)，治療過(guò)程中應(yīng)定期復(fù)查血清乳酸水平。