血管影響腫瘤治療效果的仿真研究

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(1 上海理工大學生物系統熱科學研究所 上海 200093； 2 上海導向醫療系統有限公司 上海 200120)

低溫冷凍消融是一種微創的外科技術，利用低溫對病變組織進行殺傷治療，相比于熱療、化療等傳統的外科治療方法而言，低溫外科具有獨特的優勢[1-2]：在低溫下組織的緩沖作用；良好的穩定性；麻醉效果；殺菌作用、止血、痛苦輕。基于上述優勢，與傳統手術相比，大大降低了手術風險和并發癥率，可以監測治療過程和治療效果，沒有麻醉條件的限制，且發生不良反應的概率低。無論對于冷凍治療還是其他治療方式，血管的存在對治療效果具有重要影響。有研究表明，腫瘤組織主要依賴于血管生存，并靠近血管附近存在，因為血液流動可以給腫瘤組織提供生存必須的營養物質和氧氣[3]，腫瘤細胞還可以通過血管進行擴散、轉移。然而，對冷凍過程而言，血管的存在導致溫度梯度的產生，血液的流動會干擾組織凍結，對冷凍效果具有較大影響，最終使冷凍治療失敗。有研究發現，直徑小于3 mm的血管在冷凍過程中被破壞[4],腫瘤組織周圍血管比正常血管對溫度更敏感[5-6]。Deng Zhongshan等[7-9]研究了血管在冷凍過程中的影響。目前還沒有嚴格的定義血管對溫度的反應影響治療效果。因此研究血管對于冷凍過程的影響在臨床治療上具有重要意義。

本文基于研發的柔性冷刀治療系統進行研究。柔性冷刀治療系統包含顯示屏、主機系統、柔性冷刀3部分，利用J-T原理采用高壓氣體(本研究以8～10 MPa氮氣為制冷介質)實現低溫的目的，該系統最低溫度達-135 ℃。柔性冷刀刀頭自帶內窺鏡，可以通過顯示屏觀測冷凍過程。柔性冷刀具有良好的柔韌性，通過其外部的手柄操控使其到達靶向組織。采用有限元軟件COMSOL Multiphysics建立了三維仿真模型，分別對不同走向、不同距離的血管對冷凍過程的影響進行研究。本模型主要用來預測冷凍過程中血管對溫度及組織損傷的影響，為臨床手術提供優化的治療方案。

1 材料和方法

1.1 材料

模擬對象為肝腫瘤，該組織為長、寬、高均為60 mm的立方體，本研究從實際出發，基于研發的柔性冷刀治療系統建立了三維模型如圖1所示。其中冷刀的有效長度H=12 mm、半徑R=1 mm圓柱，且冷刀尖端是半徑為1 mm的半球面，本模型中選取H=40 mm、R=0.7 mm的主干血管為研究對象[10]。

圖1 柔性冷刀系統三維模型

1.2 方法

1.2.1 生物傳熱模型

本文采用Pennes生物傳熱方程作為模型計算方程[11]：

(1)

式中：cb、c分別為血液、生物組織的比熱容，J/(kg·℃)；λ為導熱系數，W/(m·℃)；ρb和ρ分別為血液和組織的密度，kg/m3；ωb為血液灌注率，1/s；T為生物組織溫度，℃；Tb為血液溫度，℃；Qmet為代謝熱，W/m3。

計算血管對溫度場的影響[11]：

能量方程：

(2)

連續性方程：

(3)

動量方程:

(4)

式中：μ為黏度，Pa·s；I為矩陣；λb為血液導熱系數，W/(m·℃)；u為流速，m/s；p為壓力，Pa。

考慮在凍結過程中有相變產生，利用顯熱容法來研究凍結過程中導熱系數與比熱隨溫度的變化[3]：

(5)

(6)

式中：Tu、Tf分別為組織相變開始溫度和相變結束溫度，℃；cf、cu分別為組織凍結后比熱和未凍結前比熱，J/(kg·℃)；λf、λu分別為組織凍結后導熱系數和未凍結前導熱系數，W/(m·℃)；Q1為組織的潛熱，MJ/kg。

研究采用的生物組織熱物性參數如表1所示。

1.2.2 受損組織分析

A. A. Gage等[19-21]研究得到，組織損傷發生在[-20，-40]℃，其中-20 ℃為組織開始損傷溫度，-40 ℃為組織壞死溫度。因此，在本研究中-20 ℃和-40 ℃被設計為計算受損組織損傷的溫度，組織損傷分析采用Arrhenius方程[22]：

(7)

式中：A為頻率因子，s-1；dE為不可逆損傷反應的活化能，J/mol。

表1 生物組織熱物性參數值[11-19]

壞死組織占比θd：

θd=1-exp(-α)

(8)

1.2.3 模型驗證

利用柔性冷治療刀系統進行實驗。其中，在水中的實驗中，分別選取x-y平面和x-z平面測溫點進行冷凍過程中溫度變化的研究，結果分別如圖2(a)、圖2(b)所示。由圖2(a)可知，在x-y平面內，距離原點相同距離處，溫度同步變化；由圖2(b)可知，在x-z平面，溫度變化并不同步，在距離原點同距離處，z軸溫度比x軸溫度低。因此，在與柔性冷刀有效長度垂直平面內，距中心軸相同距離處溫度呈現同步變化趨勢[23]；而在與柔性冷刀有效長度平行的平面內，距離原點同距離處，延有效長度方向溫度變化明顯比垂直方向的溫度變化大，但最終冰球半徑小。同時，選取質量分數為2%的明膠(明膠質量分數為2%～5%與生物組織相似[24])模擬生物組織進行實驗，結果如圖2(c)所示，可以發現在明膠中，溫度變化較為均勻且很快達到平衡狀態，冰球呈橢球狀。圖2(d)所示為新鮮組織冷凍實驗結果與模擬結果溫差對比，測溫圖如圖1(b)所示。由圖2(d)可知，模擬結果與實驗結果趨勢相同，溫差數值小于3%，而本模型計算分析均以溫度變化為基礎，因此，可以認為本研究相關模型參數和計算方法具有可靠性。

圖2 10 MPa N2壓力下，水中、明膠及新鮮組織與模型中各測點溫度的變化

2 結果

2.1 溫度場分析

圖3所示為冷凍900 s后血管的存在對溫度場的影響。對比圖3中有血管的一側和沒有血管的一側，可以進一步發現有無血管對溫度場的分布具有很大影響，靠近血管的一側溫度場受到的影響較大。同時，由圖3(a)和圖3(b)、圖3(c)和圖3(d)兩組可以觀察到血管越靠近冷刀的位置對溫度場的影響越大；反之，血管對溫度場的影響則逐漸縮小。此外，對比圖3(a)和圖3(c)、圖3(b)和圖3(d)兩組，可以發現與冷刀有效長度平行的血管對溫度場的影響比與冷刀有效長度垂直的血管對溫度場的影響大。溫度低于-1 ℃，當降溫速率較小時，溫度場的傳播將繞過血管進行擴散；當降溫速率較大時，血管起到擾亂傳熱過程的作用，但傳熱過程依然可以通過血管，只不過會有所放緩。綜上所述，在冷凍過程中，了解血管對于溫度場的作用對臨床治療具有重要意義。

圖3 冷凍900 s后血管的存在對溫度場的影響

2.2 等值面分析

A. A. Gage等[19-20]研究表明，組織在[-1，-8]℃區間內為組織發生相變區，當溫度達到-20 ℃時組織開始損傷，當溫度達到[-35，-40]℃時組織壞死，具體的組織壞死溫度將根據組織的不同而有所差異。然而，對于臨床治療而言，僅了解在有血管的情況下溫度場的分布，還不能對臨床治療過程作出精準預測。因此本文進一步研究了在有血管存在的情況下，等值面分別為-1、-8、-20、-40 ℃所包裹的環形區域的變化情況，如圖4～圖7所示。圖4所示分別為不同走向、不同距離的血管對各個等值面的影響。由圖4～圖7可知，冷凍治療范圍為橢球狀，但由于血管的存在，使冷凍范圍靠近血管一側發生凹變形。在1.9 mm處冷凍范圍開始受到影響，等值線開始出現分裂狀況，此時-1、-8、-20、-40 ℃的等值線依然近似為橢圓形；在2.1 mm處已完全出現凹形，此時僅存在-1、-8、-20 ℃三條等值線，可以發現這三條等值線已明顯被各自分成兩塊；在2.3 mm處僅存在-1、-8 ℃等值線，在3.4 mm處-1 ℃等值線消失，因此，血管在x=3 mm時，組織損傷范圍是半徑為2.1 mm的圓形區域，相變范圍是半徑為3.4 mm的圓環區域。由圖6可知，在1.7 mm處冷凍范圍開始受到影響，等值線開始出現分裂狀況，此時-1、-8、-20、-40 ℃的等值線依然近似為橢圓形；在2 mm處已完全出現凹形，此時僅存在-1、-8、-20 ℃三條等值線，可以發現這三條等值線已明顯被各自分成兩塊，在2.3 mm處僅存在-1、-8 ℃等值線，在3.4 mm處-1 ℃等值線消失，因此，血管在z=-3.0 mm處時，組織損傷范圍是半徑為2.0 mm的圓形區域，相變范圍是半徑為3.4 mm的圓環區域。對比可知，圖5中損傷組織的溫度依然一直保持規則形狀，并沒有受到血管的干擾，然而相變發生的溫度范圍形狀很明顯被血管逐漸分裂，可以認為血管對組織損傷影響較小，但嚴重影響組織的相變過程。圖7中-1、-8、-20、-40 ℃等值線一直保持規則形狀，并沒有受到血管的干擾，因此可以認為圖7中的血管幾乎對冷凍過程的效果沒有影響，然而圖4中的血管對于冷凍過的程影響最為明顯。(圖中坐標x、y、z僅表示坐標軸方向，不代表坐標軸位置)。

2.3 受損組織占比分析

在冷凍治療中，判斷治療效果的最直接因素便是觀察組織損傷情況。為了進一步分析血管對冷凍過程的影響，本文對在冷凍過程中組織受損情況進行了研究，結果如圖8所示。對比圖8(a)與圖8(b)中兩側組織壞死的半徑大小，可以發現沒有血管的一側比有血管的一側壞死半徑大，且圖(b)受血管影響更為嚴重。因此，血管距離冷刀越近對于組織壞死區域的影響越大。由圖8(a)和圖8(c)，及圖8(b)和圖8(d)兩組可以了解血管的走向對組織壞死的影響明顯不同，結合圖9冷凍結束后(900 s)不同位置的血管在不同監測點的組織損傷情況，與圖8不同的是圖9采用固定點進一步精確分析組織損傷占比，可以發現與冷刀有效長度平行的血管明顯比與冷刀垂直的血管對組織損傷程度的干擾更大。由圖9可知，在x=3 mm血管僅有兩處受到損傷，說明血管對組織損傷干擾較大，而z=-3 mm處血管對組織損傷干擾較小，其中z=-6 mm處的血管對組織損傷幾乎無干擾。

圖4 血管軸線在x=3 mm處，血管對-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影響

圖5 血管軸線在x=6 mm處，血管對-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影響

圖6 血管軸線在z=-3 mm處，血管對-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影響

圖7 血管軸線在z=-6 mm處，血管對-1、-8、-20、-40 ℃等值面的影響

圖8 血管對組織損傷的影響

圖9 x=3 mm，x=6 mm，z=-3 mm，z=-6 mm處血管在x軸3、4、-4 mm及z軸-2、-3 mm處組織損傷占比

3 討論與結論

低溫冷凍消融對于傳統的消融具有良好的優勢。本文以肝腫瘤為仿真對象，以柔性冷刀系統為冷凍治療原型，建立了三維仿真模型，研究了血管的存在對冷凍過程的影響。本模型從血管對溫度場的干擾、血管對等值面的變換及在冷凍過程中血管對組織損傷程度3個方面進行了預測，得到如下結論：

1)在x=3 mm處的血管比其他3個位置的血管對溫度影響更大，組織損傷更為集中，這是因為血液的流動使冷量被進一步消耗。

2)圖4～圖7的分析結果可知，越靠近血管位置(在血管周圍4R范圍內，R為血管半徑(mm)溫度會逐漸變高，血管對冷凍的影響嚴重，而當距離血管位置>4R時，溫度不受血管的影響波動，冷凍作用并未受到血管影響。

3)血管在x=3 mm處比z=-3 mm處的組織損傷范圍大0.2±0.1 mm，而二者發生相變范圍一致。x=6 mm處的組織損傷范圍和相變范圍均比z=6 mm處的組織損傷范圍和相變范圍大0.6±0.1 mm，這是因為血管對冷凍過程的作用減小。

4)在明膠中實驗可知，冷凍過程冰球形狀為橢球型，則冷凍作用由實際冷刀冷凍過程決定。因此，在冷凍過程中，血管相對于冷刀的不同走向，對冷凍過程產生影響。當血管與冷刀平行時，血管對于橫平面內溫度場的波動影響較大，而組織損傷的范圍小于垂直方向。因此，在臨床手術過程，可以依據血管的走向決定冷刀的冷凍方向，本模型對于臨床的預測，在臨床手術過程中具有重要的指導意義。

5)本研究還具有一定的局限性：首先，在實際的臨床中，血管是以血管樹的形式存在[3]，而在本研究中僅考慮主干血管對冷凍過程的影響；其次，組織的熱物性參數導熱系數、比熱及血液的流速等，都是有可能在臨床過程中發生輕微變化的，因此若要更加精準的對冷凍過程進行預測，使本模型更好的指導臨床手術，還需進一步研究。

6)本研究模型較為簡單，文章僅定性的分析血管影響冷凍治療腫瘤的效果，對臨床具一定的指導意義，但在臨床上具體詳細的冷凍過程依然依賴于醫生的臨床經驗進行判斷。因此，為了更加精準的指導臨床治療，血液流速、血管大小與血管凍結速率的關系，以及在冷凍過程中血管的損傷研究將作為作者接下來的研究對象。