來那度胺治療難治性復發慢性淋巴細胞白血病患者的療效及安全性

陳聰杰

福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院血液科 （福建龍巖 364000）

慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）是臨床上較為常見的惡性腫瘤，在歐美國家較為常見，且易發生于老年群體中。隨著人口老齡化的加劇，CLL的發病例數也逐年增加[1]。目前，臨床首選來那度胺聯合利妥昔單抗注射液、依魯替尼等藥物治療CLL患者，其中布魯頓酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼是治療CLL患者最有效的藥物，但因價格較為昂貴，該藥應用受到一定限制[2]；來那度胺屬于第二代免疫調節劑，常用于治療骨髓增生異常綜合征、多發性骨髓瘤等疾病患者。相關研究表明，來那度胺治療難治性復發CLL患者具有一定效果，但因研究樣本量較小，臨床試驗結果存在差異，且對于遺傳學高危患者的治療效果存在不確定性，臨床證據等級較低[3]。本研究探討來那度胺治療CLL患者的療效及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年3月至2018年3月福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院收治的64例難治性復發性CLL患者的臨床資料，根據治療時間的不同分為對照組和試驗組，每組32例。對照組男20例，女12例；年齡47～84歲，平均（65.12±3.16）歲；體重45～86 kg，平均（66.34±4.85）kg。試驗組男22例，女10例；年齡46～85歲，平均（64.73±3.42）歲；體重44～87 kg，平均（65.74±4.26）kg。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經福建醫科大學附屬龍巖市第一醫院醫學倫理委員會批準同意。

納入標準：符合《中國慢性淋巴細胞白血病診斷與治療專家共識》[4]中的相關診斷標準，并確診；對本研究藥物無過敏史；自愿簽署知情同意書。排除標準：接受其他化療藥物治療患者；造血干細胞移植后復發患者；存在其他惡性腫瘤及嚴重感染患者；不配合本研究患者；中途退出患者。

1.2 方法

兩組均采用25 mg/d來那度胺（北京雙鷺藥業股份有限公司，國藥準字H20170010，規格5 mg）口服，對照組持續給藥21 d，停止服藥7 d ；試驗組持續給藥28 d。

1.3 臨床評價

（1）比較兩組治療效果[5]：完全緩解，免疫固定電泳呈陰性，軟組織漿細胞瘤完全消失；部分緩解，血液中M蛋白降低25%～50%；疾病穩定，血液中M蛋白減小低于25%；治療有效率=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100%。（2）觀察兩組感染、發熱、寒戰、骨髓抑制等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 24.0統計軟件進行數據分析，計量資料以x-±s表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，行χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

試驗組治療有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組治療效果比較

2.2 兩組不良反應發生率比較

試驗組不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組不良反應發生率比較[例（%）]

3 討論

CLL屬于小B淋巴細胞惡性腫瘤之一，西方國家的發病率高于亞洲國家。在我國，老年男性患者較為常見。在20世紀90年代，臨床上對于CLL患者的治療逐漸開始活躍，以氟達拉濱為代表的核苷類似物被發現可有效改善CLL患者對治療的反應率。隨后的研究發現，氟達拉濱還可以提升無進展患者的生存期。在正常情況下，CLL病情呈惰性進程，但近年的研究發現，部分CLL患者病情進展迅速，需給予相應的對癥支持治療。但常規的一線治療方案多無明顯效果，且治療后的復發率較高。由于環磷酰胺治療高危CLL患者的效果不理想，且患者生存期較短，因此需更加有效的治療方案或藥物來提升療效，延長患者的生存期[6]。此外，Imbruvica和Zydelig于2014年通過美國食品藥品監督管理局的批準，被應用于治療復發性難治性CLL患者，其可有效抑制疾病發展，延長患者的生存期；兩種藥物均具有理想的耐藥性、高效性，給藥方式方便。目前，新型CD20單抗ofatumumab、obinutuzumab聯合苯丁酸氮芥治療初期CLL患者已獲得美國食品藥品監督管理局的批準，但新型bcl-2抑制劑ABT-199（AbbVie）單一藥物治療或與其他藥物聯合治療多線治療失敗患者Ⅰ期臨床研究有較好的應用前景。利妥昔單抗在CLL患者的維持治療中未能獲得較為顯著的效果，雖在GA101的應用中獲得了陽性的結果，但在CD20單抗中需進行靜脈滴注，部分患者不容易接受。來那度胺是多種作用機制的藥物，其對CLL患者具有一定的治療效果，且用藥方便，藥物不良反應可有效控制。

來那度胺是4-氨基-戊二?；苌?，可有效阻礙多發性骨髓瘤漿細胞等造血系統腫瘤細胞的增殖，改善T細胞與自然殺傷細胞介導的免疫功能，增加自然殺傷T細胞的數量；還可干擾內皮細胞的遷移與黏附，抑制微血管形成，進而阻礙血管的生成；同時，通過CD34造血干細胞促進胎兒血紅蛋白的生成，阻礙因單核細胞產生的白細胞介素-6、抗腫瘤壞死因子-α等促炎性細胞因子的生成。其在惡性血液系統疾病與實體腫瘤患者中的療效已得到證實[7]。有研究指出，來那度胺可提高NK細胞抗體依賴細胞的細胞毒性作用，其主要通過免疫調節實現治療CLL患者的目的；該藥雖可強化患者的免疫功能，但對于遺傳學高危CLL患者的作用機制尚不明確，需進一步證實[8]。感染是臨床上較為常見的不良反應，主要包括巨細胞病毒感染及細菌感染兩種類型。國外相關研究報道，CLL患者接受藥物治療后發生感染的概率為37%左右，且部分患者因感染死亡[9]。本研究中兩組感染率均低于國外報道結果，其可能原因在于：（1）嚴格篩選入選患者，若患者出現嚴重感染現象，則不予以入組；（2）嚴密監測患者的臨床癥狀，巨細胞病毒滴度出現異常時及時給予處理。發熱與寒戰是常見的過敏反應，而骨髓抑制主要表現為白細胞水平降低。本研究中骨髓抑制的發生率較低，這是因為在用藥過程中，對患者血常規變化情況每周監測1～2次，若中性粒細胞水平低于1×109/L或血小板水平低于50×109/L，則停止給藥；當血常規水平恢復正常后，再次給藥。本研究結果顯示，試驗組治療效果優于對照組，不良反應發生率低于對照組，表明來那度胺持續28 d給藥治療難治性復發性CLL患者，可有效改善臨床效果，減少不良反應的發生。由于本研究樣本量較少，患者之間存在差異性，故而造成研究結果存在一定的局限性，今后將擴大樣本量，嚴格篩選，進一步驗證該結論。

綜上所述，來那度胺連續給藥28 d可有效提高難治性復發性CLL患者的治療效果，降低不良反應發生率，安全性高。