重癥老年患者伏立康唑血藥谷濃度監測回顧性臨床分析

王 佳 徐丙發 秦 侃

安徽醫科大學第三附屬醫院藥學部，安徽合肥 230061

伏立康唑是第二代三唑類藥物，抗真菌譜廣，目前臨床應用廣泛［1-2］。研究表明，伏立康唑血藥谷濃度的安全范圍為1.0～5.5 mg/L［3］，且該藥物治療窗較窄，低于該標準下線會導致藥物的臨床治療效果不佳，高于其標準上線會出現一系列不良反應，如視覺改變、肝腎功能異常等。由于伏立康唑血藥濃度影響因素較多，特別是老年患者伏立康唑血藥濃度的異質性更為明顯［4-6］。故本研究監測分析老年重癥患者伏立康唑的血藥濃度，意為老年重癥患者合理用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014 年1 月～2018 年12 月安徽醫科大學第三附屬醫院（以下簡稱“我院”）收治的老年危重癥患者43 例，其中男23 例，女20 例；平均年齡（77.4±9.3）歲。急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ（APACHEⅡ）評分平均（22.91±4.70）分；呼吸系統感染39 例，血液系統感染4 例。

納入標準：①年齡≥60 歲；②重癥患者。排除標準：①對伏立康唑耐藥者；②無法評價療效者。

1.2 治療方法

43 例患者起始時靜滴伏立康唑（輝瑞制藥有限公司，批號：Z544001、Z484501），200 mg/12 h，首日給藥劑量加倍，平均用藥時間（13.3±9.8）d。靜脈給藥4～5 d 后，次日清晨給藥前30 min 抽取空腹靜脈血2 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，3000 r/min 離心5 min，離心半徑為6.0 cm。取上清液。

1.3 研究方法

使用Waters 269 高效液相色譜儀工作站（Waters2489 紫外檢測器，美國）。色譜柱：HypersilODS2 C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流動相為乙腈∶0.16%冰醋酸=47∶53，流速為1.0 mL/min，檢測波長254 nm，柱溫35℃。

1.4 觀察指標

1.4.1 伏立康唑穩態血藥谷濃度（Cmin）若Cmin不在1.0～5.5 mg/L 的范圍內，調整用藥劑量，使濃度在推薦范圍內。

1.4.2 伏立康唑Cmin的單因素分析 將性別、血漿白蛋白（ALB）、谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、是否合并使用質子泵抑制劑（PPI）等可能影響到伏立康唑Cmin進行單因素分析。

1.4.3 伏立康唑Cmin的多因素分析 將性別、體重指數、是否合并使用PPI、體質量標準化劑量、ALB、AST、APACHEⅡ評分、TBIL 等可能影響到伏立康唑Cmin進行多元線性回歸分析。見表1。

表1 多元線性回歸分析賦值表

1.4.4 ALB 水平對伏立康唑的臨床效果及不良反應發生情況 根據ALB 水平將患者分為ALB＜35 g/L 及ALB≥35 g/L，比較ALB 水平對伏立康唑的療效及不良反應的發生情況。

1.5 療效評定標準

有效：臨床癥狀體征基本消失，復查實驗室及病原學檢查均顯示正常；無效：用藥72 h 后病情無顯著好轉甚至加重。

1.6 統計學方法

采用R 3.5.3 統計學軟件進行數據分析，計量資料用均數±標準差（）表示，兩組間比較采用t 檢驗；計數資料用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。相關分析采用Pearson 相關分析。采用多元線性回歸分析血藥濃度的危險因素，以P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 伏立康唑Cmin分布情況

伏立康唑的Cmin共測試78 次，其中測試兩次35 例，1 次8 例，平均濃度（4.13±2.43）mg/L；54 次（69.2%）Cmin濃度為1.0～5.5 mg/L，平均（3.45±1.21）mg/L；11 次Cmin濃度為（14.1%）＞5.5 mg/L，平均（6.13±1.78）mg/L；13 次（16.7%）Cmin濃度為＜1.0 mg/L，平均（0.76±0.14）mg/L。

2.2 伏立康唑Cmin的單因素分析

ALB、AST 是影響血藥谷濃度的危險因素，而性別、ALT、TBIL、合并PPI 不是影響血藥谷濃度的危險因素。TBIL≤24 μmol/L（我院肝功能正常值的上限）和TBIL＞24 μmol/L 的平均Cmin比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。PPI 在體內主要經過CYP2C19 酶代謝，而伏立康唑不僅是CYP2C19 酶的底物，也是其抑制劑，故二者聯用可能會產生相互作用［7］，故使用PPI 和未使用PPI 比較，差異也無統計學意義（P ＞0.05）。見表2。

2.3 ALB 及AST 與Cmin相關性分析

結果顯示，ALB 與Cmin呈負相關（r=-0.903，P=0.0003）；AST 與血藥谷濃度呈正相關（r=0.872，P=0.0005）。見圖1～2。

2.4 伏立康唑Cmin的多因素分析

結果顯示，ALB、AST 是影響伏立康唑Cmin的獨立危險因素，其中ALB 的回歸系數為-0.675（P=0.029），而AST 的回歸系數0.792（P=0.018）。多元線性回歸方程為C（μg/ml）=1.45+67×10-2×ALB（1＞35 g/L，0≤35 g/L）+79×10-2×AST（0＞80 U/L，1≤80 U/L）。見表3。

2.5 ALB 水平對伏立康唑的臨床效果及不良反應發生情況比較

結果顯示，ALB＜35 g/L 患者有效率低于ALB≥35 g/L，不良反應發生率高于ALB≥35 g/L 組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表4。

表2 伏立康唑Cmin的單因素分析

圖1 ALB 與Cmin的相關性分析

圖2 AST 與Cmin的相關性分析

3 討論

大量的研究表明，伏立康唑的治療窗范圍較窄［4-8］，由于伏立康唑血藥濃度的影響因素較多，特別對于老年患者，血藥濃度的異質性就更為明顯［9-12］。本研究發現，54 次（69.2%）Cmin濃度為1.0～5.5 mg/L，而30.8%老年患者的血藥谷濃度不在目標范圍內。多元線性回歸分析發現影響伏立康唑Cmin的危險因素為ALB、AST。重癥老年患者更易出現負氮平衡，進而引起低蛋白血癥。低蛋白血癥同重癥患者的死亡率密切相關，國外研究發現ALB 每減低5 g/L，重癥患者死亡率將增加10%，因而低蛋白血癥可作為重癥患者預后的一個重要的指標［13-16］。本研究結果顯示，ALB 與Cmin呈負相關，同時發現ALB＜35 g/L 患者其Cmin明顯高于ALB≥35 g/L，這與國內學者報道的結果一致［17-21］。然而梁培等［13］報道白蛋白水平不是影響伏立康唑的Cmin因素，其原因可能為38.2%的患者是60 歲以下，同時其平均Cmin均低于老年患者，而本研究只分析了60 歲以上的老年患者，導致差異出現。此外，研究還發現發現ALB＜35 g/L 患者的有效率低且不良反應發生率高，差異有統計學意義（P ＜0.05）。

表3 伏立康唑血Cmin的多因素分析

表4 ALB 水平對伏立康唑的臨床效果及不良反應發生情況比較［例（%）］

研究顯示，AST 是影響Cmin的危險因素，其水平同Cmin呈正相關。伏立康唑Cmin同堿性磷酸酶（ALP）密切相關。匹茲堡大學的感染研究的報道209 例同肝功能的AST 的Spearman 秩相關性分析發現其具有明顯的相關性［22］。本研究結果同樣發現上述的相關性。

綜上所述，由于重癥老年患者的機體內環境及相應的病理生理情況的變化，導致其藥代動力學情況復雜。因此影響伏立康唑的血藥濃度的因素較多，個體情況差異較大，在伏立康唑給藥時，應充分考慮各種因素，同時應密切監測其血藥濃度，提高臨床用藥的安全性。