凍融胚胎移植中子宮內(nèi)膜厚度及移植時(shí)間對(duì)異位妊娠發(fā)生率的影響

侯小霞, 孫 婷

(西北婦女兒童醫(yī)院, 1. 醫(yī)學(xué)超聲中心; 2. 生殖中心, 陜西 西安, 710003)

異位妊娠(EP)是導(dǎo)致早孕期孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，發(fā)生率占所有妊娠的2.0%～3.0%,致死率為5.0%～10.0%[1-2]。盡管胚胎被直接移入宮腔，許多研究[3]仍一致認(rèn)為，與自然受孕比較，輔助生殖技術(shù)(ART)已經(jīng)成為導(dǎo)致EP的主要因素之一。影響EP的因素眾多，包括子宮內(nèi)膜異位癥、輸卵管損傷、盆腔炎癥性疾病、移植胚胎類型、移植胚胎個(gè)數(shù)、內(nèi)膜因素及子宮異常收縮等[4-7]。本研究通過(guò)分析本中心近2年凍融胚胎移植數(shù)據(jù)，比較不同移植時(shí)間及子宮內(nèi)膜厚度時(shí)EP的發(fā)生情況，旨在進(jìn)一步分析凍融胚胎移植(FET)中影響EP發(fā)生的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本中心2017年1月—2018年12月FET治療的11 861周期的妊娠結(jié)局，其中6 901周期臨床妊娠, 75周期異位妊娠。根據(jù)移植時(shí)間分為D3移植組(胚胎5 912周期), D5移植組(囊胚5 949周期)；根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度將患者分為≤9 mm組、>9～12 mm組和>12 mm組。比較各組異位妊娠率。

1.2 方法

1.2.1 內(nèi)膜準(zhǔn)備方案: 自然周期，月經(jīng)周期第8～10天開(kāi)始行陰道B超監(jiān)測(cè)排卵，卵泡直徑≥16 mm后每日B超監(jiān)測(cè)，排卵日后第3或第5天行凍融胚胎移植。排卵后開(kāi)始口服地屈孕酮片20 mg/d, 肌肉注射黃體酮20～40 mg/d(規(guī)格20 mg/支)，胚胎移植后繼續(xù)使用黃體支持藥。 人工周期，月經(jīng)周期不規(guī)律或無(wú)排卵者，于月經(jīng)周期第5天開(kāi)始口服戊酸雌二醇2～6 mg/d(規(guī)格1 mg/片，德國(guó)拜耳) 或雌二醇凝膠(規(guī)格2～4卡尺/d, 法國(guó)博賞)，連續(xù)10～14 d, 期間B超監(jiān)測(cè)內(nèi)膜厚度，當(dāng)內(nèi)膜厚度≥8 mm時(shí)或用藥時(shí)間>15～20 d但內(nèi)膜厚度<8 mm且患者要求移植時(shí)，開(kāi)始口服地屈孕酮20 mg/d, 并給予黃體酮40～60 mg/d轉(zhuǎn)化內(nèi)膜，應(yīng)用黃體酮4～6 d后行凍融胚胎移植，移植后繼續(xù)使用黃體支持藥物。D3胚胎于移植前18 h復(fù)蘇, D5囊胚于移植前3 h復(fù)蘇。

1.2.2 妊娠的判斷: 移植后14 d測(cè)血β人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)≥50 mIU/mL為生化妊娠，繼續(xù)肌注黃體酮支持，移植后28 d超聲檢測(cè)宮內(nèi)見(jiàn)孕囊者為臨床妊娠。異位妊娠為超聲、手術(shù)或病理檢查證實(shí)孕囊位于宮腔外者。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 2組不同移植時(shí)間ET后EP發(fā)生情況

D5移植組共5 949周期，臨床妊娠4 034例(67.8%), 其中異位妊娠30例(0.7%); D3移植共5 912周期，臨床妊娠2 867例(48.5%), 其中異位妊娠45例(1.5%)。2組臨床妊娠率及異位妊娠發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者臨床資料比較

2組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、移植胚胎個(gè)數(shù)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者臨床資料比較

2.3 2組不同內(nèi)膜厚度EP發(fā)生情況比較

D5移植組中臨床妊娠4 034例，異位妊娠30例，其中≤9 mm組902例，異位妊娠11例; >9～12 mm組2 500例，異位妊娠16例; >12 mm組632例，異位妊娠3例。D3移植組中臨床妊娠2 867例，異位妊娠45例，其中≤9 mm組625例，異位妊娠14例; >9～12 mm組1 810例，異位妊娠27例; >12 mm組432例，異位妊娠4例。D5移植及D3移植2組中，與≤9 mm組比較, >9～12 mm組和>12 mm組的異位妊娠發(fā)生率均顯著較低(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組不同內(nèi)膜厚度異位妊娠率比較[n(%)]

與≤9 mm組比較, *P<0.05。

3 討 論

自然受孕人群中有1.0%～2.0%的EP發(fā)生率，而ART導(dǎo)致的EP發(fā)生率為2.1%～8.6%[8], 盡管ART技術(shù)直接將胚胎移入子宮腔，但其異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)仍較自然受孕高4倍。不論是異位妊娠的發(fā)生機(jī)制，或是ART中異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)增加的作用機(jī)制，目前均尚未闡明，有報(bào)道認(rèn)為與卵裂期胚胎比較，應(yīng)優(yōu)先選擇移植囊胚期胚胎。

然而，一些研究報(bào)道認(rèn)為，囊胚移植異位妊娠發(fā)生率低[9-10], 但也有研究[11-12]報(bào)道兩者無(wú)差異，或認(rèn)為囊胚移植可能會(huì)增加異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)[13-14]。研究[16]表明，囊胚與子宮內(nèi)膜的相互作用要好于卵裂期胚胎[15]。HCG“扳機(jī)”后的7 d時(shí)宮頸至子宮底部的收縮減少，處于近乎靜止的狀態(tài)，可將囊胚常規(guī)移入子宮腔內(nèi)。另外，由于囊胚直徑較大及移植前間隔的時(shí)間更短，因此理論上來(lái)說(shuō)，囊胚期胚胎移植異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)較卵裂期胚胎低。本研究?jī)?yōu)勢(shì)在于樣本量足夠大，通過(guò)分析11 861個(gè)FET周期，比較囊胚和卵裂期胚胎的異位妊娠發(fā)生率，最終結(jié)果顯示囊胚移植異位妊娠發(fā)生率顯著低于卵裂期胚胎。

盡管ART后異位妊娠的發(fā)生率顯著增加，但潛在原因尚不清楚。許多研究[17]表明, ART與自然受孕異位妊娠的危險(xiǎn)因素類似，然而，仍然沒(méi)有一個(gè)明確作用于ART的異位妊娠高發(fā)生率的因素。

既往研究[18-19]極少有關(guān)于子宮內(nèi)膜厚度與ART后異位妊娠的相關(guān)性研究。本研究表明不論是D3胚胎移植還是D5囊胚移植，子宮內(nèi)膜厚度的增加與ART異位妊娠的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示子宮內(nèi)膜厚度可以作為異位妊娠發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素。Rombauts等[20]研究發(fā)現(xiàn), ART中隨著子宮內(nèi)膜厚度的增加，前置胎盤(pán)的發(fā)生率也增加。相關(guān)研究表明，前置胎盤(pán)風(fēng)險(xiǎn)的增加與子宮內(nèi)膜厚度的增加存在相關(guān)性，但原因尚不清楚，推測(cè)增加的子宮內(nèi)膜厚度可能是子宮內(nèi)膜蠕動(dòng)波頻率或振幅的一個(gè)標(biāo)志物，導(dǎo)致胚胎從原來(lái)的位置被移走。而同時(shí)期Rombauts等[21]另一項(xiàng)研究與本研究結(jié)果一致，發(fā)現(xiàn)ART中增加的子宮內(nèi)膜厚度與異位妊娠的低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，提示可能是由于子宮蠕動(dòng)波的方向較其頻率及振幅的作用更大。在以上2項(xiàng)研究結(jié)果基礎(chǔ)上, Rombauts設(shè)想增加子宮內(nèi)膜厚度是自宮底至宮頸的逆向蠕動(dòng)波加強(qiáng)的一個(gè)標(biāo)志物，由此可以解釋當(dāng)子宮內(nèi)膜厚度增加時(shí)，前置胎盤(pán)的風(fēng)險(xiǎn)升高而異位妊娠的風(fēng)險(xiǎn)下降。

綜上所述，對(duì)于異位妊娠的高風(fēng)險(xiǎn)人群，如輸卵管因素不孕、既往宮外孕史患者，建議行囊胚移植以降低異位妊娠的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于隨子宮內(nèi)膜厚度增加而異位妊娠風(fēng)險(xiǎn)降低這一結(jié)果，其真實(shí)性及作用機(jī)制仍需要更大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究以進(jìn)一步探討。