人體微生物組的產(chǎn)業(yè)化時代到來

宋杰　陳惟杉

銳翌生物創(chuàng)始人秦楠

人體內(nèi)有兩套基因組：一套是人自身的基因組，編碼大約2萬多個基因;另一套是人體內(nèi)的共生微生物的基因組，它們所編碼的基因有上千萬個。兩套基因組相互協(xié)調(diào)、共同發(fā)揮作用，共同維護(hù)人體健康。

在過去十幾年中，國際上對人體微生物組研究非常重視，各類研究計劃層出不窮，科學(xué)界在人體微生物組研究上投入了超過10億美元，大部分相關(guān)的課題研究都來自美國、歐洲、中國等國家和地區(qū)。

人體微生物組研究的蓬勃發(fā)展，會在健康領(lǐng)域產(chǎn)生重大影響，倘若尋找到合適的生物標(biāo)記物，并以此為靶點，可以開展疾病的早期預(yù)防及治療。

上海銳翌生物科技有限公司（下稱“銳翌生物”）專注于人體微生物組前沿技術(shù)和研究成果在醫(yī)學(xué)上的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。近日，銳翌生物創(chuàng)始人秦楠博士接受了《中國經(jīng)濟(jì)周刊》記者的專訪。

秦楠博士表示，精準(zhǔn)“掃描”這些微生物組，并將它們作為靶點診斷及治療，將是精準(zhǔn)醫(yī)療下一個浪潮。

人體微生物組行業(yè)的先行者

2008年獲得美國弗吉尼亞理工大學(xué)微生物學(xué)博士學(xué)位后，秦楠博士回國就任華大基因研究院微生物部門負(fù)責(zé)人，從此他開始全面深入探索二代測序技術(shù)（Next Generation Sequencing，NGS）在微生物組領(lǐng)域的應(yīng)用。工作期間負(fù)責(zé)數(shù)個大型的微生物基因組計劃，同時也參與了歐盟腸道宏基因組計劃Metagenomics of the Human Intestinal Tract（MetaHIT）。

2011年，秦楠博士被聘為浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室基因組平臺負(fù)責(zé)人，開始感染性疾病的人體微生物組研究工作。2014年，以秦楠博士為第一作者的“肝硬化腸道菌群宏基因組的研究”發(fā)表于國際頂尖期刊Nature，建立了世界上首個肝硬化參照基因集，首次發(fā)現(xiàn)了口腔菌群入侵肝硬化患者菌群以及肝硬化菌群失衡指標(biāo)，所建立的疾病預(yù)測模型，不僅有助于肝硬化診斷，還能用于肝硬化療效的評估，對中國及全球肝病的衛(wèi)生工作做出重要貢獻(xiàn)。此文章是浙江大學(xué)歷史上首篇Nature研究論著，并入選2014年度高校十大科技進(jìn)展。

同年秦楠博士被聘為感染性疾病診治協(xié)同創(chuàng)新中心特聘研究員，浙江大學(xué)博士生導(dǎo)師，開始開展更深入的人體微生物組和感染性疾病診斷的研究工作。2015年，秦楠博士作為第一作者再次在Nature上發(fā)表短通訊文章，對美國研究人員提出的新型診斷方法進(jìn)行了對比。

2014年以來，微生物組領(lǐng)域研究成果呈現(xiàn)爆發(fā)性增長，在科研的強(qiáng)力推動下，微生物組產(chǎn)業(yè)市場規(guī)模也開始不斷壯大，涌現(xiàn)出多家創(chuàng)業(yè)企業(yè)，致力于開發(fā)基于微生物組的新型微生態(tài)產(chǎn)品，用于預(yù)防、診斷及治療疾病。在此時代浪潮下，秦楠博士也抓住先機(jī)，創(chuàng)立了銳翌生物科技，專注于人體微生物組領(lǐng)域的科研服務(wù)以及此技術(shù)在醫(yī)學(xué)上的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，特別是在大腸癌早期篩查、病原微生物檢測等精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用。

銳翌生物展廳

銳翌生物實驗室

銳翌生物引進(jìn)的測序平臺

銳翌生物成立以來，深耕人體微生物組研究，擁有多套高通量測序平臺，深入挖掘基因大數(shù)據(jù)，為高等院校、科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)院提供科研服務(wù)，包括宏基因組測序分析、微生物多樣性測序、代謝組檢測分析等。

目前銳翌生物已與200多家大型醫(yī)院和科研院所建立了深入的合作關(guān)系，公司成立5年來，核心員工已在國際頂尖期刊如Nature、Science、Nature Genetics、Genome Biology發(fā)表多篇文章，近幾年發(fā)表微生物組領(lǐng)域文章合計影響因子名列國內(nèi)前茅，確立了銳翌生物在微生物組企業(yè)內(nèi)的領(lǐng)先地位。公司通過科技服務(wù)項目建立了國內(nèi)規(guī)模領(lǐng)先的微生物組數(shù)據(jù)庫，并對多種疾病與人體微生物組的關(guān)系進(jìn)行了深入研究，為微生物組產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用提供了堅實的數(shù)據(jù)和生信分析基礎(chǔ)。

秦楠博士表示：銳翌生物以科研項目為依托，具有深厚的技術(shù)背景及強(qiáng)大的持續(xù)研發(fā)能力。在微生物組領(lǐng)域與醫(yī)生、教授等研究人員深度合作，建立了從微生物組測序、生物信息學(xué)分析、實驗動物功能驗證到疾病標(biāo)志物尋找的專業(yè)平臺，為科研成果的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化奠定了扎實基礎(chǔ)。同時，秦楠博士聯(lián)合國內(nèi)知名專家成功舉辦了三屆人體微生物組創(chuàng)新未來者大會，為業(yè)界不同領(lǐng)域的學(xué)者提供交流的機(jī)會，此外還積極參與國際人體微生物組聯(lián)盟（International Human Microbiome Consortium）學(xué)術(shù)會議，曾作為聯(lián)盟秘書長組織過在中國舉辦的第4屆IHMC會議。

因為公司在行業(yè)內(nèi)的領(lǐng)先地位，秦楠博士被聘為上海市“千人計劃”特聘專家，并于2018年底完成由魯信創(chuàng)投領(lǐng)投的金額近億元A+輪融資，迄今為止，公司累計獲得融資2億元。

銳翌生物推出腸癌無創(chuàng)早篩產(chǎn)品，迎接早篩政策“風(fēng)口”

近年來，癌癥早期篩查行業(yè)不斷迎來政策利好。

2月11日召開的國務(wù)院常務(wù)會議指出，“加快完善癌癥診療體系，推進(jìn)癌癥篩查和早診早治，努力降低死亡率”;今年全國兩會期間，李克強(qiáng)總理在作政府工作報告時指出，“要實施癌癥防治行動，推進(jìn)預(yù)防篩查、早診早治和科研攻關(guān)。”

“從中可以預(yù)見，癌癥防治或?qū)⒊蔀閲倚袆佑媱潯Ｕ呃孟拢覈┌Y早篩領(lǐng)域也如期迎來產(chǎn)業(yè)化。我們已經(jīng)準(zhǔn)備好了。”秦楠博士對記者說。

近年，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率總體呈現(xiàn)上升趨勢，已成為我國消化系統(tǒng)發(fā)病率第二位、患病率第一位的惡性腫瘤。2018 年我國結(jié)直腸癌新發(fā)病例超過52.1萬，死亡病例約24.8萬，新發(fā)和死亡病例均接近全世界同期結(jié)直腸癌病例的30%。

但我國目前結(jié)直腸癌5 年生存率遠(yuǎn)低于美國及日韓等國，主要原因就是我國大多數(shù)患者缺乏早篩意識，85%以上的結(jié)直腸癌發(fā)現(xiàn)已屬晚期，即使經(jīng)過手術(shù)、放化療、靶向治療等綜合治療，患者的5年生存率仍低于40%;相反，早期結(jié)直腸癌治療后5 年生存率可超過90%。

美國癌癥統(tǒng)計最新數(shù)據(jù)顯示，2016年美國結(jié)直腸癌死亡率較1970年下降53%。過去10年，美國結(jié)直腸癌發(fā)病率以每年3%速度下降，主要原因就在于篩查的普及。

秦楠博士與銳翌生物醫(yī)學(xué)團(tuán)隊在實驗室

而近年來的研究表明，DNA甲基化是結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展中的一個早期事件，因此特異基因的甲基化可作為腫瘤早期診斷的分子標(biāo)志物。

銳翌生物在腸道健康領(lǐng)域長期深耕細(xì)作，擁有高水平的高通量測序技術(shù)以及生物信息分析技術(shù)，同時在糞便DNA處理方面具有豐富經(jīng)驗。國內(nèi)外研究成果表明，人體腸道微生物及腸道上皮脫落細(xì)胞都可以作為腸癌早篩的標(biāo)志物，銳翌生物通過大量臨床試驗，自主創(chuàng)新研發(fā)出非侵入性的結(jié)直腸癌早篩技術(shù)，并成功推出常易舒?糞便人源SFRP2和SDC2雙基因甲基化聯(lián)合檢測試劑盒。該技術(shù)被納入近期刊登的《中國早期結(jié)直腸癌篩查流程專家共識意見（2019，上海）》中，意味著結(jié)直腸癌無創(chuàng)早期篩查新方法已普遍被醫(yī)學(xué)專家認(rèn)可。

用戶只需自己在家用常易舒?特制的采樣裝置取微量糞便，通過快遞郵寄給銳翌生物分子檢測中心即可。整個過程無痛無創(chuàng)，操作簡便，之后，可在家坐等報告。

秦楠博士向記者解釋道：相較于血液，檢測糞便樣本的優(yōu)勢在于，糞便與腸道病灶部位直接接觸，具有更好的早期特異度，檢測準(zhǔn)確性高。

今年6月，銳翌生物醫(yī)學(xué)團(tuán)隊和海軍軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心、同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院合作在糞便DNA甲基化檢測篩查結(jié)直腸癌研究領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，研究結(jié)果顯示，常易舒?檢測靈敏度、特異度均在90%以上，并且對癌前病變（進(jìn)展期腺瘤）檢出率高達(dá)57%以上，真正實現(xiàn)了結(jié)直腸癌早期檢測。

公司另外一個參與的大項目是北京市科委資助的《結(jié)直腸癌篩查新技術(shù)的臨床研究》，該重點項目于2017年6月在北京正式啟動。項目一期二期在全國9家大型三甲醫(yī)院普通門診、防癌門診、體檢中心的就診人群中開展結(jié)直腸癌篩查服務(wù)。篩查項目通過在大樣本人群當(dāng)中進(jìn)行臨床研究，比較不同檢測技術(shù)的靈敏度、特異度等指標(biāo)，最終提出適合醫(yī)院門診的若干可行的篩查方案。2019年底項目一二期階段已順利結(jié)束，銳翌生物攜無創(chuàng)腸癌早篩產(chǎn)品常易舒?參與項目并接受嚴(yán)格考評，其表現(xiàn)出的靈敏度和特異性名列前茅，最終銳翌生物以優(yōu)異的成績脫穎而出，作為基因檢測類篩查產(chǎn)品獨家入選項目三期。

病原宏基因組檢測助力感染性疾病精準(zhǔn)診療

微生物組產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用的另一個重要場景便是感染性疾病診斷。

2019年世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布全球十大健康威脅，其中有6個都和感染性疾病相關(guān)，另外一些新發(fā)感染性疾病不斷出現(xiàn)，經(jīng)典感染性疾病病原體又死灰復(fù)燃或出現(xiàn)新的致病特征，導(dǎo)致臨床感染性疾病精準(zhǔn)診療十分困難。

秦楠博士告訴《中國經(jīng)濟(jì)周刊》記者，每年有約2000萬人發(fā)生疑難、危重感染，這部分感染屬于診斷的空白地帶，病原宏基因組檢測（mNGS）進(jìn)入的正是這一領(lǐng)域。

“通過與臨床醫(yī)生的溝通及交流，我們了解到由微生物侵入引發(fā)的感染性疾病屬于醫(yī)院常見疾病，普通的細(xì)菌或真菌感染，一般通過經(jīng)驗性治療或者使用廣譜抗生素都能治愈，但是對于一些不明原因或者未知病原體感染，臨床現(xiàn)有的檢測手段都是無能為力的，急需mNGS這種新技術(shù)在臨床轉(zhuǎn)化，幫助臨床提高病原診斷能力。”秦楠說。

自2014年國外成功將mNGS用于腦膜炎感染病原體診斷，此后開啟了感染性疾病精準(zhǔn)診療時代。這種技術(shù)從2018年開始逐步在我國臨床中使用，銳翌生物也是掌握該核心技術(shù)的企業(yè)之一。

而銳翌生物自成立之初即專注于人體微生物組研究，截至目前，微生物基因組數(shù)據(jù)庫的積累已達(dá)“10萬+”，兼顧科研全面性和臨床實用性。只需一份樣本，一次檢測，即可同時對樣本中所有細(xì)菌、真菌、病毒等疑似致病微生物“一網(wǎng)打盡”，無偏倚精準(zhǔn)檢測微生物譜，輔助臨床感染性疾病精準(zhǔn)診斷和治療。

秦楠博士表示，該技術(shù)已廣泛用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、呼吸道感染、血流感染等疾病的臨床檢測。目前，銳翌生物已和浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院、四川大學(xué)華西醫(yī)院、上海瑞金醫(yī)院等多家醫(yī)院及Illumina公司展開合作，患者在合作醫(yī)院采樣后，最快只需24小時，即可以拿到檢測結(jié)果。

銳翌生物的未來展望

那么，未來圍繞人體微生物組與健康和疾病的研究，銳翌生物下一步研究的重點在哪里？

秦楠博士認(rèn)為，銳翌生物作為科研服務(wù)起家的企業(yè)，一直致力于科研成果的臨床轉(zhuǎn)化，實現(xiàn)微生物組學(xué)能夠真正為醫(yī)學(xué)所用。2019年7月，銳翌生物與浙一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科團(tuán)隊發(fā)表了腸道菌群與肝癌抗PD-1藥物療效研究，結(jié)果顯示腸道菌群可作為腫瘤免疫治療療效的預(yù)測因子。未來可能會出現(xiàn)基于糞便微生物的生物標(biāo)志物，幫助臨床醫(yī)生篩選腫瘤免疫治療有效人群，達(dá)到精準(zhǔn)治療與個性化治療的目的。在前期科研成果的基礎(chǔ)上，銳翌生物將繼續(xù)開發(fā)腫瘤免疫伴隨診斷試劑。

“作為微生物組行業(yè)的先行者，未來公司將繼續(xù)以科研項目為依托，積極構(gòu)建‘微生物組防篩診療一體化平臺，提供人類健康相關(guān)的人體微生物組診斷預(yù)防及干預(yù)新技術(shù)。”秦楠博士說。

編輯：呂江濤 ?lvjiangtao@ceweekly.cn

編審：張偉

美編：孟凡婷