3種成分相似活血化瘀類中藥注射劑不良反應系統性分析

程 慧，黃德紅，王兵娥，麻景梅

(1.襄陽市中醫醫院，湖北 襄陽 441000；2.河北中醫學院，河北 石家莊 050091)

丹紅注射液是由丹參、紅花組成的復方制劑，丹參注射液成分為丹參，紅花注射液成分為紅花?，F代藥理學研究表明，丹紅、丹參及紅花注射液均具有抗氧化、改善心肌缺血等藥理作用[1]。隨著上述3種中藥注射液在臨床的廣泛使用，其不良事件報道也隨之增多，本文以“丹紅注射液”“丹參注射液”“紅花注射液”“不良反應”等為關鍵詞，檢索中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方等數據庫，檢索時間為2008-2019年收載的關于上述3種中藥注射液藥品不良反應(以下簡稱ADR)的個案文獻報道，排除重復文獻及系統分析文獻，對丹紅注射液、丹參注射液、紅花注射液所致 ADR的個案報道病例信息進行統計，分析其不良事件發生的特點及規律，為今后臨床合理用藥提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源

在中國期刊全文數據庫(CNKI)、萬方數據庫(萬方)中以“丹紅注射液”“丹參注射液”“紅花注射液”“不良反應”等為關鍵詞，檢索時間設置為2008-2019年，剔除實驗研究、不良反應病例內容重復、回顧性研究及安全性文獻綜述、重復發表的文獻，最終納入的文獻報道共68篇，涉及不良反應病例共88例(部分文獻含2～3例不良反應個案，所以病例數多于文獻數)，其中丹紅注射液個案報道文獻為27篇、不良事件病例為38例；丹參注射液個案報道文獻為14篇、不良事件病例為16例；紅花注射液個案報道文獻為27篇、不良事件病例為34例。

1.2 分析方法

采用回顧性研究及文獻計量學方法進行統計分析，將檢索到的3種中藥注射液所致不良反應病例報告中患者的性別、年齡、過敏史、用藥溶媒、用藥劑量、發生藥品不良反應的時間及 ADR臨床表現等信息，采用 Excel表進行統計和分析。

2 結果

2.1 性別與年齡

3種中藥注射液88例不良反應事件病例均有性別記錄，其中男性42例(丹紅注射液21例、丹參注射液9例、紅花注射液12例)，女性46例(丹紅注射液17例、丹參注射液7例、紅花注射液22例)，女性略多于男性，但差異無統計學意義(P>0.05)。從年齡分布來看，最小4歲，最大 83歲，以>60歲患者居多(占50%)，具體分布情況見表1。

表 1 3種注射液不良事件患者年齡分布情況 (n)

2.2 原患疾病及藥物過敏史分布

88例患者中，原患疾病主要為高血壓、冠心病、腦梗塞等心腦血管疾病，既往食物藥物過敏史中，53例患者明確無食物藥物過敏史，8例患者有藥物過敏史，分別對魚腥草注射液、青霉素、頭孢類及磺胺類藥物過敏，2例患者對花粉、海鮮等食物過敏，另外25例未記載。

2.3 ADR累及系統及臨床表現

對3種中藥注射液涉及不良事件的臨床表現進行分類，主要累及系統/器官有皮膚及其附件，臨床表現為皮疹、瘙癢、丘疹、潮紅；其次累及呼吸、免疫系統，臨床表現為頭痛、呼吸困難、氣短、氣促、發熱等。詳見表2。

表2 3種注射液不良事件累及系統-器官及主要臨床表現 [n(%)]

注：部分病例不良反應涉及多個系統-器官，故不良反應例數多于文獻報道案例。

2.4 ADR的程度分級和轉歸

88例ADR中已知的一般反應30例(34.09%)，新的一般反應 12例(13.64%)，已知嚴重36例(40.91%)，新的嚴重10例(11.36%)。不良反應轉歸，除1例紅花注射液靜脈使用后導致死亡，其他87例不良事件采取相應措施后均好轉。

2.5 ADR發生時間

88例病例有不良事件發生時間記載的為72例，丹紅注射液、丹參注射液、紅花注射液分別為32例、13例、27例；輸液半小時內發生不良事件的人數，丹紅注射液為28例(73.68%)、丹參注射液12例(75%)、紅花注射液26例(81.25%)；3種注射液不良事件發生最短的時間僅為2 min[2]，最長16 d[3]。

2.6 藥物用法用量

88例患者給藥方式均為靜脈滴注，溶媒選擇為5%葡萄糖的丹紅注射液22例(57.89%)、丹參注射液11例(68.75%)、紅花注射液19例(55.88%)；溶媒為0.9%氯化鈉注射液的丹紅注射液16例(42.11%)、丹參注射液5例(31.25%)、紅花注射液15例(44.12%)，用藥溶媒符合藥品說明書要求，用法用量方面基本符合要求。

3 討論

3.1 ADR的發生率與性別、年齡

從統計結果看，使用3種中藥注射液的男女患者比例為0.93∶1，女性略多于男性，但差異無統計學意義(P>0.05)；所致ADR病例涉及年齡段從4～89歲，<40歲有10人，41～50歲有19人，51～60歲有15人，61～70歲有22人，>70歲有22人。40歲以上丹紅、丹參、紅花注射液所致ADR人數明顯增多，主要集中在60歲以上，其主要原因是3種中藥注射液主要用于心腦血管疾病，患此種病的以老年人居多；另一方面老年人藥動學特點隨著年齡而改變，體內穩態機制調節變差，對某些藥物的蓄積作用增強，導致過敏反應增加[4]。因此，對這類人群的用藥情況，醫務人員應更加予以重視，及時應對發生的不良反應，保障安全用藥[5]。

3.2 ADR的發生率與原患疾病

從統計結果看，3種中藥注射液所致 ADR的發生率與原患疾病無顯著關系，但大部分延長了患者的住院時長。丹紅注射液具有活血化瘀、通脈養心的功效，用于瘀血閉阻所致胸痹及中風，癥見胸痛、胸悶、心悸、口眼歪斜、肢體麻木、活動不利。38例丹紅注射液不良反應中，32例原患疾病為胸悶、冠心病、腦梗塞，6例診斷為肢體麻木、頸椎病，均符合丹紅說明書要求，1例因左足跟腱修補術后感染入院，為超說明書用藥，不適用丹紅注射液；16例丹參不良反應中，12例診斷為冠心病、高血壓，符合丹參說明書用于冠心病胸悶、心絞痛的要求；其他3例，1例診斷為急性重癥胰腺炎，1例急性黃疸型肝炎，1例地中海貧血，均為超說明書用藥；34例紅花注射液不良反應中，16例原患疾病為冠心病，15例為肢體麻木，符合紅花注射液用藥要求，但1例診斷為前庭神經元炎，2例為腰椎間盤突出癥，3例均為超說明書用藥。對于超說明書用藥，臨床應不用或謹慎使用，減少不良反應發生。

3.3 ADR的發生率與既往過敏史

對丹紅注射液、丹參注射液、紅花注射液3種中藥注射液過敏史進行統計，既往存在對魚腥草注射液、青霉素類(青霉素等)、磺胺類、頭孢類(頭孢拉定)等藥物過敏情況，部分患者對魚蝦海鮮等食物過敏，不良事件的發生可能和患者過敏體質有關，丹紅、丹參、紅花注射液說明書注意事項提示：用藥前應仔細詢問患者用藥史和過敏史，過敏體質者慎用。

3.4 ADR發生率與藥物

88例不良反應患者的溶媒選擇、給藥途徑均符合說明書規定。值得注意的是，文獻報道一例58歲高血壓女性患者，靜滴丹紅注射液，滴速為120滴/min，輸入液體5 min后，患者出現頭暈、惡心，考慮丹紅滴速過快造成[6]。在丹紅注射液說明書中提示“用藥過程中應緩慢滴注，同時密切觀察用藥反應，特別是前30 min，如發現異常，應立即停藥，采取積極措施救治患者”。在88例患者中僅有35例記載滴速，藥師在審核醫囑時也應重視滴速，護士在臨床操作中，年老體弱者以20～40滴/min為宜，成年人以40～60滴/min為宜，以防止不良反應發生。

藥物用法用量方面，丹紅注射液20～40 mL/次，1～2次/d，檢索案例中38例均符合要求；丹參注射液10～20 mL/次，16例中有14例患者用法用量符合要求，有2例患者靜脈滴注丹參注射液30 mL，1次/d，分別在用藥第8天、第16天出現寒顫、高熱[3]；紅花注射液5～20 mL/次，1次/d，34例紅花注射液用法用量符合要求。對于用藥劑量偏大、時間過長的患者，臨床治療中應避免。

3.5 ADR累及系統及臨床表現

3種中藥注液不良反應表現以皮膚居多，多為皮疹、瘙癢、潮紅等。其次是免疫系統，表現為胸悶、發熱、寒顫、休克等。其中文獻報道一位63歲女性，靜滴紅花注射液2 min后，突發意識不清，搶救無效死亡[2]，可能是由于紅花注射液中未除盡的雜質經靜脈進入人體后作為半抗原與血漿蛋白的氨基結合成更大分子的復合物，引起變態反應[7]。針對上述情況，紅花注射液(包括丹紅注射液)說明書已進行更改，增加黑框警告：本品不良反應包括過敏性休克，應在有搶救條件的醫療機構使用，用藥后出現過敏反應或其他嚴重不良反應應立即停藥并及時救治。醫療機構各病區急救藥品應配置齊全，鹽酸腎上腺素或地塞米松注射液為常備急救藥品，藥學部和護理部應定期組織檢查。

4 結語

丹紅注射液是由中藥丹參、紅花經過提取等制成的復方制劑，具有活血化瘀、通脈養心的功效，臨床上主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死等心腦血管疾病。丹參注射液具有預防心肌缺血和心肌梗死、擴張動脈、改善循環、降低心肌耗氧量的作用，被廣泛用于臨床各種心腦血管疾病的治療[8-9]。紅花注射液具有活血化瘀的功效，用于治療閉塞性腦血管疾病、冠心病、脈管炎等[10-11]，丹紅、丹參、紅花 3種注射液均具有抗氧化活性，可以治療心腦血管疾病[12]。

本文文獻分析看出，丹紅注射液不良反應例數多于其他兩種注射液，原因可能與5-羥甲基糠醛相關，其是中藥注射液生產中的風險物質，一項實驗測得丹紅注射液中5-羥甲基糠醛含量明顯高于丹參注射液和紅花注射液，這可能與丹紅注射液的生產工藝有關，但5-羥甲基糠醛是否是構成丹紅不良反應的風險因素，現仍有待進一步研究確證[13]。此外，在制劑工藝中，丹紅注射液成分為復方制劑，成分復雜，制劑工藝中的半抗原、鞣質等成分也極易引起藥物不良反應[14]。

本研究還存在一定局限性，雖然收集了丹紅、丹參、紅花注射液近11年來文獻報道的個案或典型病例，但部分報道的病例未記錄患者過敏史、滴速、聯合用藥等情況，導致結果不能代表上述3種中藥注射液的不良反應事件發生的全貌，還需進一步擴大樣本研究。臨床在使用丹紅、丹參、紅花注射液時，醫生應嚴格按照其功能主治選擇適宜人群，按說明書要求開具醫囑，藥師加強審核對使用不合理的醫囑，定期對發生不良反應的藥品進行匯總分析，向臨床傳遞藥品使用信息及注意事項，組織培訓藥物說明書學習，以促進安全用藥，減少不良反應的發生[15]。