RAS野生型轉移性結直腸癌化療聯合貝伐單抗快速進展后二線聯合西妥昔單抗對比貝伐單抗療效臨床研究

高煒 黃莎 楊建偉 林錦源 吳光峰 黃鳳

[摘要] 目的 探討RAS野生型轉移性結直腸癌（mCRC）化療聯合貝伐單抗（BEV）快速進展后二線化療聯合西妥昔單抗（C225）對比BEV療效與不良反應。 方法 方便收集2016年1月—2017年12月一線治療兩藥化療方案（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯合BEV治療后6個月內進展的RAS野生型mCRC患者36例。隨機分為兩組，分別為化療聯合C225組和聯合BEV組，比較兩組客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）和不良反應發生情況。 結果 化療聯合C225單抗組18例，獲 PR5例（27.8%），SD 10例 （ 55.6% ） ，PD 3例（16.6%），ORR27.8%。化療聯合BEV組獲 PR 2例（11.1%），SD 12例 （66.7% ），PD 4例（22.2%），ORR 11.1%。二線聯合C225組ORR高于聯合BEV組，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組DCR 分別為83.3%和77.8%，差異無統計學意義（P>0.05）。兩組mPFS分別為5.6個月（95%CI，3.9～7.3個月）和4.2個月（95%CI，2.8～5.6個月），χ2=6.347，（HR=0.447， 95%CI，0.216～0.923），P=0.012，即化療聯合C225組作為二線方案，較化療聯合BEV組，mPFS延長1.4個月，差異有統計學意義（P<0.05），疾病進展風險降低55.3%，耐受性良好。結論 RAS野生型轉移性結直腸癌患者一線化療聯合BEV快速進展（PFS <6個月），提示此類患者可能是潛在的抗血管治療耐受的群體，二線化療聯合C225，療效優于BEV跨線治療，給病人帶來更高的客觀療效和更多生存獲益，不良反應耐受性好，是有效的治療策略。

[關鍵詞] 轉移性結直腸癌; ?化學治療; 貝伐單抗; 西妥昔單抗

[中圖分類號] R5 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1674-0742（2019）10（a）-0001-05

[Abstract] Objective To compare the efficacy and side effects of RAS wild-type metastatic colorectal cancer （mCRC） chemotherapy combined with bevacizumab （BEV） with second-line chemotherapy combined with cetuximab （C225）. Methods Convenient select from January 2016 to December 2017， 36 patients with RAS wild-type mCRC who progressed within 6 months after first-line treatment with two-drug chemotherapy （mFOLFOX6 or FOLFIRI） plus BEV were enrolled. They were randomly divided into two groups： chemotherapy combined with C225 group and combined BEV group. The objective response rate （ORR）， progression-free survival （PFS） and adverse reactions were compared between the two groups. Results Eighteen patients with chemotherapy combined with C225 monoclonal antibody received PR in 5 cases（27.8%）， SD in 10 cases（55.6%）， PD in 3 cases（16.6%）， and ORR 27.8%. Chemotherapy combined with BEV group received 2 cases of PR （11.1%）， 12 cases of SD （66.7%）， 4 cases of PD （22.2%）， and ORR 11.1%. The ORR of the second-line combined C225 group was higher than that of the combined BEV group， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The DCR of the two groups was 83.3% and 77.8%， respectively， and the difference was not statistically significant（P>0.05）. The mPFS of the two groups were 5.6 months （95% CI， 3.9-7.3 months） and 4.2 months （95% CI， 2.8-5.6 months）， χ2=6.347，（HR=0.447， 95% CI， 0.216-0.923）， P=0.012. That is， chemotherapy combined with C225 group as a second-line program， compared with chemotherapy combined with BEV group， mPFS prolonged for 1.4 months， the difference was statistically significant（P<0.05）， the risk of disease progression was reduced by 55.3%， and the tolerance was good. Conclusion First-line chemotherapy combined with BEV in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer （PFS less than 6 months） suggests that these patients may be potential anti-vascular therapy-tolerant groups. Second-line chemotherapy combined with C225 is superior to BEV cross-line treatment， to bring higher objective efficacy and more survival benefits to patients， tolerance to toxicity and side effects is an effective treatment strategy.

[Key words] Metastatic colorectal cancer; Chemotherapy; Bevacizumab; Cetuximab

轉移性結直腸癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）是常見的惡性腫瘤，我國年發病率28.20/10萬，與全球平均發病水平相當;年死亡數約18.7萬，占全球mCRC死亡人數 50%，發病率和年死亡人數均居我國惡性腫瘤前5位[1-2]。且發病率逐年升高，防治任務艱巨。但是mCRC患者個體差異大、疾病進展快，臨床實踐中，需要根據腫瘤部位、RAS基因狀態、前期治療應答等多種因素，做出治療決策。例如， RAS野生型mCRC患者，一線治療選擇兩藥化療方案聯合貝伐單抗（Bevacizumab，BEV），病情進展后，常采用美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）結直腸癌指南推薦BEV“跨線”治療策略，即更換二線化療方案，BEV繼續使用。但對于一線治療快速進展的患者，無進展生存時間（Progress Free Survival，PFS）小于6個月，顯然從BEV一線治療中獲益有限，二線化療聯合西妥昔單抗（Cetuximab， IMC-C225，C225）應該是更好的選擇。此類患者的數量相對少，尚無隨機對照研究來證實二線化療聯合C225對比BEV療效。為此，該院將2016年1月—2017年12月期間收治36例此類患者，隨機分成兩組進行對照研究，現報道如下。

1 ?資料與方法

1.1 ?一般資料

方便收集該院一線用標準兩藥化療方案（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯合BEV治療后6個月內進展的RAS野生型mCRC患者36例。

入選標準：經病理學或細胞學證實為結直腸腺癌，RAS野生型（KRAS / NRAS，外顯子2～4），ECOG評分≤2分;肝 腎、骨髓、凝血功能無明顯異常;排除消化道梗阻、出血，腦轉移。預期生存期≥3個月。有至少一處可測量的靶病灶，一線接受BEV治療至少 3 個周期。所有患者均自愿簽署化療和靶向治療知情同意書。

36例患者中，男性27例，女性11例; 年齡 35～72歲，中 位 年 齡 54 歲。結 腸 癌 25例 （ 69.4%），直腸癌11例（30.6%）;高分化腺癌 7例（19.4%），中分化腺癌 6 例（16.7%），低分化腺癌 3例（8.3%）;BEV聯合FOLFOX 方案23例（63.9%），BEV聯合 FOLFIRI方案13例（36.1%）。聯合治療中化療的中位周期數為7個（3～12個）。BEV治療中位周期數為8個（3～12個）。全組36例，按照隨機數字表法分為兩組，化療聯合C225組和化療聯合BEV組各18例。兩組患者基線特征差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 ?治療方案

化療以mFOLFOX6和FOLFIRI方案互為一二線。 mFOLFOX6方案，奧沙利鉑（樂沙定，藥品批號：14D02）85 mg/m2，靜脈滴注，第1天;5-FU （H12020959） 400 mg/m2 靜脈推注，第1天，然后2 400 mg/m2，Civ For 48 h，CF（H20093344） 400 mg/m2，靜脈滴注，第1天， 14 d為1個周期，或FOLFIRI方案，伊利替康（開普拓，H20120529）180 mg/m2，靜脈滴注，第1天;5-FU 400 mg/m2靜脈推注，第1天，然后2 400 mg/m2，Civ For 48 h，CF 400 mg/m2，靜脈滴注，第1天， 14 d為1個周期，BEV（貝伐珠單抗，S20120066） 5 mg/kg，靜滴90 min，每2周1次。C225（西妥昔單抗，S20130004）首次用藥劑量為400 mg/m2，靜脈滴注時間< 2 h，之后250 mg/m2，靜脈滴注< 1 h。

1.3 ?療效及不良反應評價標準

療效按實體腫瘤療效評價標準 RECIST 1.1 版分為： 完全緩解（CR）：所有病 灶消失; 部分緩解（PR）：治療開始后記錄到的最小靶病灶長徑總和縮小≤30%;病情進展（PD）：基線病灶長徑總和增加≥20% 或出現新病灶; 病情穩定 （SD）：基線病灶長徑總和有縮小但未達PR或有增加但未達PD。每3個周期根據CT或MRI檢查評價療效。客觀有效率（ORR）=（CR+PR）/總例數×100.0%，DCR=（CR+PR+SD）/總例數×100.0%，PFS定義為從治療開始第一次出現疾病進展或者任何原因造成死亡的時間。不良反應按美國癌癥研究所常見毒性判定標準（ NCI-CTC） 4. 0版進行評價。

1.4 ?統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行統計，基線情況、ORR、不良反應發生情況使用[n（%）]加以描述，Fisher精確檢驗法。Kaplan-Meier方法計算PFS，并行Log-rank檢驗，計算出中位數和95%可信區間（CI），P<0.05為差異有統計學意義。

2 ?結果

2.1 ?臨床療效

2.1.1 ?近期療效 ?化療聯合C225單抗組18例，獲 PR 5例（27.8%），SD 10例 （55.6%） ，PD 3例（16.6%），ORR27.8%。化療聯合BEV組獲 PR 2例（11.1%），SD 12例 （66.7%），PD4例（22.2%），ORR 11.1%。二線聯合C225組ORR高于聯合BEV組，差異無統計學意義（P >0.05）。兩組DCR 分別為83.3%和77.8%，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.1.2 ?遠期療效 ?化療聯合C225組和化療聯合BEV組mPFS分別為5.6個月（95%CI，3.9～7.3個月）和4.2個月（95%CI，2.8～5.6個月），χ2=6.347，（HR=0.447， 95%CI，0.216～0.923），P=0.012tt 即化療聯合C225組作為二線方案，較化療聯合BEV組，mPFS延長1.4個月，差異有統計學意義（P<0.05），疾病進展的風險降低55.3%。患者有明顯PFS獲益。見圖1。

2.2 ?不良反應

全組患者主要的3、4級不良反應包括惡心7例（19.4%）例，白細胞減少3（8.33%）例，嘔吐2例（5.6%） 例，神經毒性2例（5.6%）。C225相關性皮疹1例（2.8%），BEV相關性高血壓1例（2.8%），奧沙利鉑引起的過敏反應4例（11.1% ），化療聯合C225組3、4級不良反應發生率為43.5%，化療聯合BEV組為50.0%，差異無統計學意義，經過對癥處理，均可以緩解，兩組患者耐受性好，沒有因為嚴重不良反應中斷治療，未發生治療相關性死亡。見表3。

3 ?討論

轉移性結直腸癌（mCRC）是高度惡性消化道腫瘤，化療和靶向治療是主要治療手段。FOLFOX和FOLFIRI是常用的兩藥化療方案，V308等研究顯示：這兩個方案一線療效相當，中位 PFS（mPFS）為7.0～8.5個月，ORR為40%～56%，中位生存期（mOS）為21.5個月，且兩方案可互為一二線[3]。上述化療方案聯合BEV，一線治療的mPFS提高到9.1～10.8個月，ORR增加至58%～66%，mOS可達30個月。臨床獲益顯著[4-5]，所以，RAS野生型mCRC一線接受化療聯合BEV，是有效的治療策略。

一線化療聯合BEV進展后，FOLFOX和FOLFIRI化療方案可以交叉，互為二線;靶向藥物選擇常有兩種：跨線使用BEV，或更換為C225。該如何選擇呢？ UNICANCER PRODIGE18研究報道，一線化療聯合BEV進展后，二線化療聯合BEV（跨線）與聯合C225比較，mPFS 分別為7.3個月和5.7個月（P=0.07），OS為19.3個月和11.4個月（P=0.07），ORR24.8%和34.6%（P>0.05），說明繼續使用BEV比換用C225有延長PFS和OS的趨勢[6]。與前期SPIRITT研究報道的，BEV跨線治療可以進一步延長生存的結論一致[7]。這與BEV獨特作用機制有關，它是一種人源化抗VEGF-A的IgG1抗體，與VEGF-A結合，阻斷其與血管內皮細胞生長因子受體2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）結合，從而抑制內皮細胞增殖和新血管形成，達到抑制腫瘤生長和轉移的目的[8]。也就是說，理論上，BEV作用于遺傳學穩定的血管內皮，改變腫瘤生長的微環境，而不直接作用于腫瘤本身，不易產生耐藥，可以跨線持續抗血管作用。在臨床實踐中，跨線使用BEV，與改用抗表皮生長因子 （epidermal growth factor receptor， EGFR，如C225或帕尼單抗）單抗的比較研究，主要有UNICANCER PRODIGE18和SPIRITT研究，均顯示跨線使用BEV，有改善PFS和OS的趨勢（P>0.05），但差異無統計學意義，說明BEV跨線策略有其不足：①PRODIGE18研究中，35.6%（47/132）患者一線治療中對BEV治療應答好（PFS>9個月），在二線治療中，這種優勢沒有轉化為統計學差異。SPIRITT研究有13.3%（24/180）患者因為化療毒性，根據該研究的設定，轉入二線治療，實際上這部分患者BEV并未進展，在該文獻中的PFS Forest Plots分析中，主要是這部分患者從BEV跨線治療中獲益;余下86.7%（156/180）患者選擇帕尼單抗更有利（P>0.05）。②兩個研究中，二線抗EGFR組ORR均明顯高于BEV跨線組（P<0.05）。這可能與BEV不直接殺滅腫瘤細胞。只能通過抗血管效應來間接抑制腫瘤有關。而腫瘤血管生成過程復雜，與多種促血管生成因子表達增加有關，如血管生成素-2（angiopoietin-2）、 基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）等，BEV僅阻斷VEGF-A/VEGFR2通路，無法完全抑制血管生成信號通路，且不能有效抑制旁路信號傳導。同理，僅依賴某一種因子的變化，來預測BEV療效，存在不確定性[9-10]。對患者無差別的提出“BEV跨線策略”，主要是基于目前沒有預測BEV療效的生物標記物、同時mCRC有效藥物少，從而“（有）效不更方”的考慮。近年，隨著新的靶向藥物不斷進入臨床、醫保政策的調整，在二線治療決策時，需要根據BEV一線治療的應答和不良反應進行分層分析，只有從一線BEV治療明顯獲益的患者，且可以耐受的患者，才有可能在跨線治療中繼續獲益。對于部分患者：一線BEV聯合化療PFS小于6個月，療效甚至不及一線化療方案（mPFS為7.0～8.5個月），顯然從BEV一線治療中獲益不確定，可能僅阻斷VEGFA/VEGFR2通路，抗血管效應不明顯;或出現旁路信號代償情況，此類患者是潛在的抗血管治療耐受的群體。同時有學者提出，一線治療時曾使用過BEV且二線治療時繼續使用BEV治療，患者的臨床獲益衰減[11]，據此推算，此類抗血管治療耐受的患者群體，跨線使用BEV時，mPFS會進一步縮短。二線選擇化療聯合C225更為妥當，C225是作用于表皮生長因子（epidermal growth factor receptor， EGFR）的單克隆抗體，可以抑制下游的信號通路，對腫瘤細胞擴增進行抑制，加速腫瘤細胞的凋亡[12]。C225聯合 FOLFOX/FOLFIRI治療晚期結腸癌可以提高治療效果，但不會明顯增加不良反應的發生率[13]。該研究結果顯示，二線使用C225較BEV跨線，顯著改善主要終點PFS（mPFS為5.6個月對4.2個月，P=0.012）。與CAPRI-GOIM[14]試驗中，二線化療聯合C225中位PFS為6.4個月接近。且疾病進展的風險降低55.3%。ORR有增加趨勢（ORR27.8%對11.1%，P>0.05），與PRODIGE18和SPIRITT研究一致，差異無統計學意義（P>0.05），可能與例數較少有關。總之對于抗血管治療耐受的患者群體，二線選擇化療聯合C225，獲得更長PFS和明顯提高ORR。

由于C225不良反應以相關性皮疹為主，與前期化療和BEV沒有重疊，治療方案耐受性良好，初步證實我們的推斷。

該研究中，化療聯合C225組3、4級不良反應發生率為43.5%，化療聯合BEV組為50.0%，而UNICANCER PRODIGE18研究報道，分別為85.1%和80%;SPIRITT研究中，分別為85%（化療聯合帕尼單抗）和71%，存在明顯差異，主要是該研究入組為快速進展的患者，一線和二線PFS較短，所以治療周期數，均較其他研究明顯縮短。C225相關性皮疹13.9%，多為1～2級，耐受性好，與PRODIGE18研究19.4%相近。BEV相關性高血壓16.7%，與其他兩個研究相似，所以考慮二線治療的3、4級毒副反應主要與化療相關。C225不良反應以相關性皮疹為主，與前期化療和BEV沒有重疊，治療方案耐受性良好。沒有因為嚴重不良反應中斷治療，未發生治療相關性死亡。

綜上所述，該研究認為RAS野生型轉移性結直腸癌一線化療聯合BEV快速進展（PFS小于6個月），提示此類患者可能是潛在的抗血管治療耐受的群體，二線治療選擇化療聯合C225，療效優于BEV跨線治療，給患者帶來更高的客觀療效和更多生存獲益，不良反應可控，值得推廣應用。當然，該研究例數較少，難以排除偏倚可能，另外，此類患者的一、二線治療的PFS均較短，提示腫瘤進展快，預后差，可以進一步檢測BRAF等基因狀態、探索抗血管生成藥物的耐藥機制等，為患者選擇更優的治療方案，實現腫瘤的個體化精準治療，更大的生存獲益。

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（收稿日期：2019-07-01）