質子泵抑制劑相關不良反應的研究進展

劉政和 李利安

河南省漯河市中心醫院消化內科(462000)

質子泵抑制劑(proton pump inhibitor, PPI)是我國最常用的處方藥之一，可與胃壁細胞質子泵結合，使泵分子失活而產生抑酸作用，在酸相關性疾病中應用廣泛。隨著PPI的廣泛應用，其安全性備受關注。PPI可能與社區獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)、急慢性腎病、骨質疏松癥、低鎂血癥、難辨梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)、小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial over-growth, SIBO)、自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)、胃腸道腫瘤等的發生風險增加等有關。近年來，國內外諸多研究對其安全性進行了評估。本文就PPI相關不良反應的研究進展作一綜述。

一、PPI相關不良反應

1. 胃酸分泌反跳：PPI使胃酸分泌減少，胃泌素分泌增加，導致腸嗜鉻樣細胞肥大，突然停藥時會反跳性產生大量胃酸，引發消化道癥狀，患者可能因此需重新使用PPI甚至增加劑量。Rochoy等[1]指出，連續應用PPI超過4周后，患者可能會在停藥15 d時出現胃酸反跳癥狀，且程度隨PPI用藥時間延長而加重。目前應對反跳癥狀的方案包括逐步減量、按需服藥、與組胺H2受體拮抗劑(H2RA)交替使用等，但尚無定論，臨床實踐中應根據患者疾病和癥狀行個體化治療。

2. CAP：研究發現短期PPI治療與CAP的發生有關。Giuliano等[2]進行了一項meta分析，發現高劑量或小于1個月的PPI治療與CAP的發生有關，大于6個月的PPI治療與CAP無關。Othman等[3]的隊列研究發現PPI與CAP存在關聯，但可能是由未知混雜因素造成。亦有研究[4]未發現短期PPI治療與CAP存在關聯。

3. 心血管事件：急性冠脈綜合征等疾病通常需給予阿司匹林和氯吡格雷行抗血小板治療，但同時會增加消化道出血風險，因此需服用PPI預防出血。PPI與氯吡格雷均通過細胞色素P450同工酶CYP2C19代謝，兩種藥物可產生競爭性抑制作用，從而影響抗血小板的療效。不同的PPI對CYP2C19的競爭性抑制強度不同，其中奧美拉唑最強，泮托拉唑最弱[5]。Shah等[6]發現PPI與急性心肌梗死和心血管相關死亡的發生有關，H2RA對心血管事件的發生無影響，但該研究未對使用阿司匹林的因素進行校正。Choi等[7]發現泮托拉唑不影響雙重抗血小板治療患者的血小板聚集能力。Charlot等[8]進行了一項隊列研究，未發現PPI與氯吡格雷聯用較PPI單用進一步增加心血管事件的證據。目前尚無足夠證據證實 PPI 與心血管事件相關，但建議與氯吡格雷聯用時，應選用藥物相互作用較小的PPI。

4. 骨質疏松癥和骨折：我國學者對美國食品藥品管理局(FDA)不良事件報告系統的數據進行分析，發現長期大劑量使用PPI與多個部位的骨折風險增加相關[9]。Lauretani等[10]的研究發現，PPI治療可使老年人骨小梁的骨密度(BMD)降低，但對皮質BMD無影響。但Targownik等[11]未發現PPI與BMD間存在關聯。目前尚無足夠證據表明PPI與BMD降低相關，因此無需對常規使用PPI的患者進行BMD監測。但為了盡可能降低骨折風險，FDA建議骨折高危人群使用PPI時應盡量縮短治療時間并使用最低有效劑量，鼓勵患者適當補充鈣劑和維生素D。

5. 癡呆：研究[12]發現在小鼠模型中高劑量PPI可增加大腦中β-淀粉樣蛋白表達，提示 PPI可能與癡呆的發生相關。Gomm等[13]對73 679例年齡75歲以上的患者進行分析，結果發現使用PPI與癡呆的發生顯著相關。但該研究中研究對象抑郁、腦卒中和同時使用多種藥物的基線水平較高，盡管已校正這些變量，但仍可能存在其他基線差異。Taipale等[14]進行的一項巢式病例對照研究顯示PPI與阿爾茨海默病無關。另一項隊列研究[15]亦得出相似結論。目前相關研究結果不一致，仍需進一步探討。

6. 急慢性腎損傷：Ruffenach等[16]最早報道了由PPI引發急性間質性腎炎(acute interstitial nephritis, AIN)的病例。患者在接受奧美拉唑治療后出現AIN，停藥后癥狀消退，再次應用PPI時AIN復發。Svanstr?m等[17]進行了一項回顧性隊列研究，發現PPI與急性腎損傷的風險顯著相關。其他研究[18-19]亦得出了相似結論。AIN的發病通常較隱匿，當患者出現惡心、嘔吐、乏力、血尿等癥狀時應警惕并及時停用PPI。近年研究指出PPI與慢性腎病(chronic kidney disease, CKD)的發生相關，推測可能是AIN發生后未及時進行診治，逐漸發展為CKD[20]。Lazarus等[21]進行的前瞻性隊列研究納入10 482例腎小球濾過率大于60 mL-1·min-1·1.73 m2的患者，結果顯示在校正混雜因素后，PPI使CKD的發生風險增加了50%。Xie等[22]進行了一項前瞻性隊列研究，發現接受PPI治療的患者發生CKD的風險顯著增加，在校正AIN因素后，關聯仍存在，提示PPI引起CKD可能存在其他發生機制。目前仍需更多研究證實PPI與CKD間的關系。

7. 營養物質缺乏

①低鈣血癥：研究發現過度抑酸會影響鈣的吸收。Bahtiri等[23]的研究對250例患者進行了12個月的PPI治療，治療結束后，PPI治療組的平均血鈣水平從(2.46±0.16) mmol/L下降至(2.37±0.18) mmol/L(P<0.001)，對照組的血鈣水平無明顯變化。Hansen等[24]的研究結論則與之相反。目前缺乏足夠證據證實短期使用PPI需常規監測血鈣。

②低鎂血癥：研究發現長期應用PPI與低鎂血癥有關。Cheungpasitporn等[25]進行的一項meta分析顯示，PPI使低鎂血癥的風險增加了1.63倍，若與某些藥物(如噻嗪類藥物、袢利尿劑等)聯合應用，可進一步增加此種風險。盡管多項研究發現PPI與低鎂血癥的發生有關，但僅在極少數患者中觀察到此現象，提示低鎂血癥可能是一種特異質反應。

③維生素B12缺乏癥：食物中的維生素B12與蛋白質結合，在胃酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下被釋放，與內因子結合后在回腸被吸收，因此胃酸分泌減少可能影響維生素B12的吸收。Lam等[26]的研究顯示，服用PPI兩年以上的患者缺乏維生素B12的風險增加65%。Jung等[27]行meta分析亦發現，長期抑酸治療可增加維生素B12缺乏癥的發生風險。因此，對于長期服用PPI的患者，建議定期監測維生素B12水平。

8. 顯微鏡下結腸炎(microscopic colitis, MC)：MC是一組以慢性水樣腹瀉、結腸鏡下黏膜正常而組織學發生特異性改變為特征的臨床病理綜合征，分為淋巴細胞性結腸炎(lymphocytic colitis, LC)和膠原性結腸炎(collagenous colitis, CC)，其病因尚未明確。研究[28]發現PPI與CC發病相關，其機制可能為PPI作用于腸上皮細胞使其發生氧化應激反應并增加膠原蛋白的表達。Masclee等[29]進行了一項嵌套病例對照研究，發現PPI可增加MC的發生風險。Bonderup等[30]發現，正在接受PPI治療與CC和LC的發病顯著相關，所有PPI類藥物均與MC存在相關性，其中蘭索拉唑相關性最強，既往使用PPI與MC關聯較弱，提示PPI誘導的MC可能具有可逆性。

9. 胃腸道惡性腫瘤：PPI可促進幽門螺桿菌的定植并導致高胃泌素血癥，進而可能增加胃腸道惡性腫瘤的風險。Garcia Rodriguez等[31]的研究發現，長期應用PPI的患者食管癌風險增加5倍，胃癌風險增加4倍，但長期PPI治療可能只是罹患癌癥的預警標志，并非危險因素。且對相關研究的meta分析并未發現PPI與萎縮性胃炎或其他胃癌前病變相關[32]。最近Cheung等[33]進行了一項包含63 387例患者的回顧性隊列研究，中位隨訪期為7.6年，發現根除幽門螺桿菌后PPI治療與胃癌風險增加有關，且此種風險隨PPI治療時間延長而增加，但該研究未對混雜因素進行校正且存在多種偏倚。Thorburn等[34]的研究發現高胃泌素與結直腸癌風險增加有關。但目前尚無研究證實PPI與結直腸腺瘤性息肉等癌前病變或與結直腸腫瘤的發生有關。值得關注的是，在動物模型中，PPI可通過抑制T細胞來源的蛋白激酶抑制結直腸癌細胞生長[35-36]。

10. PPI與腸道微生物：在人體胃腸道中，細菌主要存在于遠端小腸和結腸中，腸道微生物能促進新陳代謝，參與酶和維生素的合成，亦可維持腸上皮內穩態，調節腸道免疫功能，影響藥物代謝。PPI除了能抑制胃酸分泌改變微生物生態環境外，還能直接作用于胃內細菌和真菌的質子泵，長期應用PPI可改變正常胃部菌群和致病細菌的數量。不論有無幽門螺桿菌感染，PPI治療均有利于鏈球菌的生長，這可能與接受PPI治療后消化不良癥狀持續存在有關。也有研究發現PPI能增加腸道感染和胃腸道腫瘤的風險。

①SIBO：目前關于PPI與SIBO的相關性存在爭議。Franco等[37]采用十二指腸吸出物作為診斷標本進行回顧性研究，發現PPI與SIBO的發生有關。然而，Ratuapli等[38]對1 191例經葡萄糖氫呼氣試驗(GHBT)診斷為SIBO患者的回顧性分析未發現PPI與SIBO間存在關聯。Su等[39]進行的一項meta分析發現，采用十二指腸吸出物檢測的研究顯示PPI與SIBO 的發生相關，而采用GHBT檢測的研究則顯示兩者無關。綜上，PPI可能會增加SIBO的發生風險，臨床工作中應加以注意。

②CDI：研究[40]顯示長期接受PPI治療會導致腸道內擬桿菌數量減少，厚壁菌數量增加，此與CDI的發生有關。Oshima等[41]行meta分析證實了PPI與CDI有關。因此，美國FDA建議在防治CDI等腸道感染性疾病時應避免不必要的PPI治療。

③SBP：肝硬化患者腸道通透性改變，導致腸道屏障作用減弱、免疫力降低是SBP的發病機制。PPI可進一步削弱腸道屏障功能，引起腸道菌群改變，從而可促進SBP的發生[42]。Xu等[43]進行了一項meta分析，發現PPI可增加肝硬化患者發生SBP的風險。然而，Miozzo等[44]對582例肝硬化患者進行了27～32個月的隨訪，發現PPI治療組與對照組相比發生SBP的風險差異無統計學意義。Terg等[45]進行的一項多中心前瞻性隊列研究亦未發現PPI與SBP相關，但該項研究納入的是3個月前接受PPI治療的患者，無法確定PPI治療與SBP發病的先后順序。目前尚未明確PPI的使用與SBP的發生有無關聯。

二、結語

PPI是臨床治療中最常用的藥物之一，雖然存在潛在不良反應，但發生率較低，因此正確使用PPI收益大于風險。此外，目前對部分不良反應仍存爭議，尚需進一步研究。