用衛生經濟學觀點看篩查并根除幽門螺桿菌預防胃癌*

蔣穎溢 黃曉銓 陳世耀

復旦大學附屬中山醫院消化科 復旦大學循證醫學中心(200032)

Health Economics

胃癌是世界三大惡性腫瘤之一，盡管近年來胃癌發病率在發達國家有所下降，但在發展中國家仍呈上升趨勢。大量研究表明，幽門螺桿菌(Helico-bacterpylori, Hp)感染與胃癌的發生、發展密切相關。目前，我國Hp現癥感染率約為50%[1]。從歐洲Maastricht共識到我國《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》，相關共識越來越強調根除Hp預防胃癌的重要性[2-3]。盡管通過根除Hp預防胃癌是一項簡單易行的措施，但由于存在Hp耐藥率升高、根除率降低、再感染率升高等問題，是否所有人群都應篩查Hp并進行根除、根除Hp是否具有成本效果優勢，對根除Hp預防胃癌決策的影響存在爭議。

一、根除Hp預防胃癌的效果

胃癌的發生是遺傳、環境等多因素共同作用的結果。大量流行病學調查顯示，Hp感染是胃癌發生的危險因素之一。歐洲一項觀察性研究[4]調查了英國、德國、意大利、日本、美國等17個國家和地區共3 194人，發現Hp感染率與胃癌發病率呈顯著正相關，高Hp感染區亦為胃癌高發區。前瞻性研究顯示Hp陽性人群發生胃癌的風險與陰性人群相比增加4～6倍[5]。1994年Hp已被世界衛生組織(WHO)下屬國際癌癥研究機構(IARC)列為人類胃癌Ⅰ類致癌原。Hp感染可使慢性非萎縮性胃炎發展為慢性萎縮性胃炎，繼而經腸化生、異型增生，最終發展至胃癌。近年一些研究還發現Hp可激活原癌基因c-Met、促進表皮生長因子受體(EGFR)表達，或抑制抑癌基因 Runx3、TFF1，從而激活Wnt/β-catenin信號通路，上調Nanog、Oct4基因表達，促進胃腺基底部干細胞活化，增加上皮細胞增殖，使胃癌發生風險增高[6-7]。

歐洲Maastricht共識、我國Hp感染處理共識均強調了根除Hp作為胃癌一級預防措施的重要性，越來越多的證據也證明了根除Hp預防胃癌的效果。一項納入6個隨機對照臨床研究、共6 497例無癥狀Hp陽性個體的meta分析顯示，在3 294例接受Hp根除治療者中，共51例(1.6%)發生胃癌，而未接受根除治療的對照組胃癌發生率為2.4%(76/3 203)，根除Hp可使胃癌發生風險降低約1/3(RR=0.66, 95% CI: 0.46～0.95, I2=0)[8]。另一項納入8個隊列研究的meta分析提示，在12 899例成功根除Hp的個體中，119例(0.9%)在隨訪期間發生胃癌，而18 654例未根除者胃癌發生率為1.1%(208例)(RR=0.46, 95% CI: 0.32～0.66, I2=32.3%)[9]。一項納入24個Hp根除治療隨機對照臨床研究和隊列研究的meta分析顯示，在20 484 例接受Hp根除治療者中，253例發生胃癌，27 580例未根除者中462例發生胃癌，經校正基線胃癌發生率，分析顯示根除治療組胃癌發生率顯著降低(RR=0.53, 95% CI: 0.44～0.64, I2=0)[10]。基于瑞典國家數據庫、以人群為基礎的隊列研究[11]發現，95 176例接受Hp根除治療的個體中，胃腺癌標化發病比(standardized incidence ratios, SIRs)隨時間延長逐漸下降，隨訪1～3年、3～5年、5～7.5年的SIRs分別為8.65、2.02和0.31(95% CI: 6.37～11.46、1.25～3.09和0.11～0.67)。

然而Hp感染存在地區差異，不同地區的人群易感性不同、菌株毒力不同，根除獲益亦不相同。Hp感染高發區臺灣省馬祖地區開展的大規模Hp根除治療研究[12]對4 121名30歲以上居民以13C-尿素呼氣試驗(13C-UBT)篩查Hp感染情況，2 598例(63.0%)陽性者給予Hp根除治療并進行內鏡檢查，隨訪4年后，根據內鏡復查結果，胃黏膜萎縮發生率從59.9%(1 056/1 762)降至13.7%(115/841)(RR=0.228, 95% CI: 0.188～0.277,P<0.01)，腸化生發生率則無明顯變化(31.7%至38.9%)，胃癌5年平均發生率從40.3/100 000降至30.4/100 000(RR=0.753, 95% CI: 0.372～1.524)，但該研究仍需更長隨訪時間評估根除Hp與胃癌預防之間的聯系程度。胃癌高發區山東省臨朐縣進行的一項大型前瞻性隨機對照干預試驗隨訪8年時，1 130例接受Hp根除治療者中19例發生胃癌，1 128例安慰劑治療者中28例發生胃癌，差異無統計學意義(P>0.05)；隨訪15年時，Hp根除組和安慰劑組胃癌發生率分別為3.0%(34例)和4.6%(52例)(OR=0.61, 95% CI: 0.38～0.96,P=0.032)[13]。福建省長樂進行的一項前瞻性隨機對照臨床研究[14]納入1 630例無癥狀Hp陽性個體，平均隨訪7.5年后，Hp根除治療組817例中7例發生胃癌，安慰劑組813例中11例發生胃癌，兩組間差異無統計學意義(P=0.33)；然而亞組分析顯示，在基線期無胃黏膜萎縮和(或)腸化生的個體中，治療組隨訪期末無一例發生胃癌，安慰劑組則有6例發生胃癌(P=0.02)，因此認為對于無癌前病變者，根除Hp可降低胃癌風險，而對于已有癌前病變者，根除治療并不降低胃癌風險。

但關于已有胃黏膜萎縮和(或)腸化生者根除Hp能否取得較好的胃癌預防效果仍存在爭議。一項納入12個臨床研究共2 658例患者的meta分析比較了根除Hp前后胃黏膜萎縮、腸化生的變化情況，萎縮加權平均差(weighted mean difference, WMD)在胃竇、胃體分別為0.12(95% CI: 0.00～0.23,P=0.06)和0.32(95% CI: 0.09～0.54,P=0.006)，腸化生WMD在胃竇、胃體分別為0.02(95% CI: -0.12～0.16,P=0.76)和-0.02(95% CI: -0.05～0.02,P=0.42)，提示根除Hp僅有利于改善胃體黏膜萎縮[15]。另一項納入8個隨機對照臨床研究的meta分析發現，4 211例已有腸化生或異型增生者中，Hp根除治療組2.1%發生胃癌(44/2 115)，對照組胃癌發生率為2.4%(50/2 096)(RR=0.88, 95% CI: 0.59～1.31, I2=0,P=0.702)；而在2 662例無腸化生或異型增生者中，治療組與對照組胃癌發生率分別為0.1%(1/1 337)和0.8%(11/1 325)(RR=0.25, 95% CI: 0.08～0.81, I2=0)[16]。由此提示對于已有腸化生或異型增生者，根除Hp并不能降低胃癌發生風險。韓國國家癌癥中心最近發表的一項隨機雙盲安慰劑對照臨床研究[17]中，396例接受早期胃癌或高級別上皮內瘤變內鏡下切除患者納入ITT分析(Hp根除治療組194例，安慰劑組202例)，在5.9年的中位隨訪期內，治療組和安慰劑組分別有14例(7.2%)和27例(13.4%)發生異時性胃癌 (HR=0.50, 95% CI: 0.26～0.94,P=0.03)。進一步對原有胃體小彎黏膜萎縮(310例)或腸化生(325例)者進行亞組分析，治療組69/135例萎縮程度改善，對照組僅30/175例萎縮程度改善(P<0.001, 95% CI: 3.01～8.48)；治療組55/139例腸化生程度改善，對照組僅34/186例腸化生程度改善(P<0.001, 95% CI: 1.77～4.85)。該研究結果表明，即使患者已有胃黏膜萎縮和(或)腸化生，Hp根除治療仍可減少胃癌發生。Leung等[18]的一項大型隊列研究發現，60歲以上的個體接受Hp根除治療后胃癌發生風險低于一般人群(SIR=0.82, 95% CI: 0.69～0.97,P=0.02)，在更年輕的個體中卻未觀察到類似結果。60歲以上年齡段人群大多已有胃黏膜萎縮，但接受根除治療后仍可降低胃癌發生風險，這也支持即使患者已有胃黏膜萎縮，根除Hp仍能減少胃癌發生的觀點。

二、篩查并根除Hp預防胃癌的成本-效果

目前Hp的篩查方法主要包括血清學Hp IgG檢測、13C-UBT、胃鏡活檢組織快速尿素酶試驗(RUT)、糞便Hp抗原(HpSA)檢測等。大部分研究提出以血清學方法篩查Hp發現胃癌高危人群最具成本效果優勢，分析發現對50歲人群行Hp篩查，并予陽性者根除Hp，減少胃癌發生每增加1個生命年需花費25 000～50 000美元[19]。一項研究[20]使用Markov模型模擬對全新西蘭25～69歲人群進行Hp血清學篩查，增量成本為1.96億美元(95% UI: 1.82～2.11)，健康獲益為14 200質量調整生命年(QALYs, 95% UI: 5 100～26 300)，每增加1 QALY需16 500美元(7 600～38 400美元)，可使未來胃癌發生減少17%(6%～29%)。血清學Hp IgG檢測屬于非侵入性檢查，不受應用質子泵抑制劑(PPI)、抗菌藥物等因素影響，敏感性、特異性均較好，但不能診斷Hp現癥感染，也不能判斷根除治療效果。13C-UBT也屬于非侵入性檢查，敏感性和特異性均在95%左右，可用于判斷Hp根除治療效果，臨床應用廣泛，但易受PPI、抗菌藥物應用的影響[21]。在英國的Leeds隨機對照雙盲臨床研究[22]中，8 407例行13C-UBT 篩查者中2 329例結果陽性，陽性患者隨機進入Hp根除治療組和安慰劑組，隨訪2年發現治療組因腹部不適等癥狀減少，相關就診和藥物費用減少，每人可節省11.42英鎊，但差異無統計學意義(95% CI: 30.04～-7.19,P=0.23)。應用上述數據以Markov模型模擬100萬例45歲人群的Hp篩查和根除，可節省超過600萬英鎊并獲益1 300 個生命年。胃鏡活檢組織RUT敏感性和特異性均較好，活檢標本便于病理分析，但成本高于血清學檢查和13C-UBT且屬于侵入性檢查，不適用于群體大規模篩查。HpSA檢測屬于非侵入性檢查，成本也較低，但由于需處理糞便，臨床應用較少[23]，缺乏相應的成本效果分析。

我國Hp根除治療的推薦方案為PPI+鉍劑+2種抗菌藥物，常用抗菌藥物包括阿莫西林、克拉霉素、左氧氟沙星、甲硝唑等[3]，多數國產藥品價格低廉。王倩等[24]2003年的研究應用Markov模型估計Hp篩查的遠期效果和費用，結果顯示在30～40歲人群中進行一次性血清學篩查并應用鉍劑+青霉素+甲硝唑三聯療法治療2周，可減少16.6%的胃癌發生，每減少1例胃癌的費用為10 405元(95% CI: 4 238～27 727)。但經濟學研究背景和研究結果隨社會發展而發生巨大變化，現階段國內大規模篩查并根除Hp預防胃癌的衛生經濟學評價資料尚少。針對不同國家人群計算預防1例胃癌需根除Hp的例數，即需治療例數(number need to treat, NNT)，胃癌低危人群如美國人，男性NNT=163(103～1 111)，女性NNT=245(154～1 666)；胃癌高危人群如中國人，男性NNT=15(10～103)，女性NNT=24(15～161)[11]。參照WHO提出的預防1例惡性腫瘤費用閾值低于人均GDP的3倍為可以接受[25]，中國男性每根除15例Hp可預防1例胃癌，2017年中國人均GDP為59 660元[26]，結合我國Hp現癥感染率約為50%，篩查并根除15例Hp的成本據估計遠低于3倍人均GDP，且根除Hp還可減少Hp相關消化不良、消化性潰瘍等的發生，進而減少相關支出。IARC也指出，在亞洲胃癌高發國家，根除Hp預防胃癌具有成本效果優勢[27]。需指出的是，不同地區、不同人群的NNT差異極大，中國男性NNT范圍為10～103，即隨著NNT增至103邊緣，其成本也將增加約7倍，相當于在低危地區推行Hp篩查與根除預防胃癌策略。此外，根除Hp預防胃癌取得效果需10～15年或更長，這段時間內發生的通貨膨脹以及人均GDP增長對根除Hp成本的影響需進一步分析。

三、篩查并根除Hp預防胃癌決策的影響因素

1. 早期胃癌篩查方法的影響：亞太地區共識推薦對胃癌高發區(發病率大于0.02%)人群進行胃癌篩查，主要篩查手段包括血清胃蛋白酶原(pepsinogen, PG)、胃泌素、內鏡檢查等[28]。不同地區、不同篩查方法的成本-效果也不同，最佳胃癌篩查手段不僅要具備高敏感性和高特異性，還應考慮其經濟學成本和效果。

2016年一項應用Markov模型、針對新加坡華人胃癌篩查的研究[29]顯示，在50～69歲的新加坡華人中進行上消化道內鏡檢查篩查胃癌，無癌前病變者每2年接受1次內鏡檢查，有癌前病變者每年接受1次內鏡檢查，每年內鏡篩查的增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)為34 200 美元/QALY，與新加坡的消費意愿(willing-ness-to-pay, WTP)44 000美元/QALY相比具有成本效果優勢。2009年發表的一項美國上消化道惡性腫瘤內鏡篩查研究[30]結果顯示，對在初級醫療機構就診、已排除報警癥狀的2 741例消化不良患者進行胃鏡篩查，如將篩查年齡閾值設定為50歲，一次檢查成本計為500美元，則發現一例上消化道惡性腫瘤的成本為82 900美元(95% CI: 35 714～250 000)，這一成本仍然是非常高的。在低收入地區，對大量無癥狀人群進行內鏡篩查以發現早期胃癌，將帶來更大的經濟負擔。

聯合不同方法篩查胃癌可能有助于提高效益。日本一項關于ABC法(血清PG+Hp抗體檢測)初篩+高危人群胃鏡篩查的成本效果分析顯示，與每年1次內鏡篩查相比，ABC法篩查+根除Hp+內鏡監測的效果更好(18.16 QALY對18.30 QALY)，成本也更低(64 074美元/年對64 489美元/年)[31]。2016年《Gut》發表的美國人群中PG、內鏡和Hp篩查三項胃癌篩查手段的比較研究[32]則顯示PG篩查最具成本效果優勢，在50歲人群中，可減少26.4%的胃癌發生，ICER為105 400美元/QALY，在吸煙者中ICER更是降至76 000美元/QALY，均低于2017年美國人均GDP(60 000美元)的3倍，具有成本效果優勢。但該研究中Hp篩查僅能減少0.2%的胃癌發生，與既往研究結論不同。在山東省臨朐縣進行的一項血清PG初篩+高危人群胃鏡檢查與直接胃鏡篩查的對照研究[33]發現，直接胃鏡篩查方案檢出胃癌的能力是血清PG初篩+高危人群胃鏡檢查方案的2.83倍(95% CI: 1.34～5.98)，對高級別上皮內瘤變和早期胃癌的檢出能力是后者的2.12倍(95% CI: 1.12～4.02)，但聯合篩查能否保證有效的檢出率有待更多研究證實。遼寧省莊河地區一項胃癌篩查研究[34]針對40～69歲高危人群進行血清PG、胃鏡和病理檢查，并對篩查陽性者及時進行治療，2008—2013年間共篩查9 328人，篩查費用共計2 432 160元，平均篩查1例費用為260元；陽性病例共56例，其中高級別上皮內瘤變19例，早期胃癌25例，進展期胃癌12例，篩查出1例高級別上皮內瘤變/早期胃癌的成本為55 276 元，這一數據同樣低于2013年我國人均GDP的3倍，與不進行早期胃癌篩查相比，具有成本效果優勢。因此，推廣篩查并根除Hp預防胃癌也需考慮競爭措施的影響，需進行更科學的成本效果分析，并考慮兩種篩查措施帶來的不同臨床結果。選擇合適的人群進行Hp篩查可能是較好的解決途徑之一。Brenner等[35]在德國進行的一項Hp感染和胃癌家族史與胃癌風險關系的研究發現，Hp感染與胃癌家族史呈正相關，兩者均獨立與胃癌發生相關，且有胃癌家族史的CagA陽性Hp感染者胃癌發生風險是無家族史Hp陰性者的8.2倍(95% CI: 2.2～30.4)，提示在有胃癌家族史的人群中篩查并根除Hp預防胃癌效率更高。

2. 耐藥性、再感染和不良事件的影響：Hp耐藥性增加是根除Hp預防胃癌決策的挑戰之一。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》指出，鉍劑四聯方案的根除率均可達到85%～94%[3]。然而，隨著甲硝唑、克拉霉素、氟喹諾酮類耐藥菌株的增加，根除Hp將承受更大的經濟負擔。近年來，根據藥敏試驗等選擇Hp根除治療方案逐漸進入臨床應用，個體化治療可能是未來Hp根除治療的方向，但細胞色素P450(CYP)酶等基因多態性檢查增加的支出以及耐藥減少帶來的獲益需進一步研究驗證，尤其是在篩查-治療預防胃癌的策略中。

Hp根除后的再感染率也將影響保險覆蓋以及是否根除Hp的衛生決策。一項納入132個研究的meta分析發現，全球Hp根除后年復發率為4.3%(95% CI: 4～5)，年再感染率為3.1%(95% CI: 2～5)，年再燃率為2.2%(95% CI: 1～3)，復發率與國家人口發展指數(human development index, HDI)呈顯著負相關，并與Hp感染率直接相關[36]。但根除Hp可降低33%～47%的胃癌發生風險[8,10]，這一數據已將Hp再感染的不利影響考慮在內，如不存在再感染，胃癌風險降幅會更高。因此，在明確根除Hp可降低胃癌發生風險的前提下，再感染率帶來的影響是比較小的。

根除Hp還應考慮治療相關不良事件的影響，不良事件將增加治療人群的支出，還會降低用藥依從性，但大多數衛生經濟學評價研究未考慮這一因素。早期一項多中心臨床研究[37]提示，含PPI的Hp根除治療一線三聯方案，治療相關不良事件發生率高低不等，但均較輕微，很少有危及生命的不良事件發生。二線和三線方案相關不良事件會多一些，包括與氟喹諾酮類藥物相關的跟腱炎、肝毒性等[38]。山東省臨朐縣進行的根除Hp預防胃癌的隨機對照臨床研究[39]已于2013年完成四聯Hp根除治療，方案包含枸櫞酸鉍+奧美拉唑+四環素+甲硝唑，療程為10 d，根除治療組Hp根除率達72.9%，無一例嚴重不良事件發生。有研究[40]發現Hp根除后可影響胃酸水平，也有研究[12]報道Hp根除后會增加胃食管反流發生，進而增加未來長期PPI的應用。根除Hp對胃腸道微生態的影響近年也備受關注，抗菌藥物和PPI使用所致黏膜菌群改變的長期影響未知[41-42]。

四、結語

根除Hp預防胃癌有助于降低胃癌相關經濟支出，同時可減少Hp相關腹部不適、消化不良、消化性潰瘍等導致的支出，取得較好的衛生經濟學效益。改變醫師和人群觀念是篩查并根除Hp決策推行中的一部分工作，Hp的耐藥問題、根除治療相關不良事件、胃癌篩查措施的競爭等是影響該決策的重要因素。選擇合適的人群(胃癌高發區、胃癌高危人群)進行篩查，血清Hp抗體、PG等指標初篩聯合高危人群內鏡監測可能是突破口之一。